癌症之旅

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

試驗醫院：
中山醫學大學附設醫院：張基晟、陳焜結、鄭哲融
中國醫藥大學附設醫院：夏德椿、涂智彥、陳鴻仁、陳家弘、廖偉志
台中榮民總醫院：張基晟、楊宗穎、陳焜結、徐國軒、曾政森、黃彥翔
台北榮民總醫院：黃煦晴、邱昭華、江起陸、蕭慈慧、趙恒勝
長庚醫療財團法人台北長庚紀念醫院及林口長庚紀念醫院：王智亮、柯皓文、徐稟智、枋岳甫、李適鴻、黃振洋、吳怡成、趙盈凱、楊政達、張文震、劉劍英、陳志弘、郭志熙
長庚醫療財團法人高雄長庚紀念醫院：王金洲、趙東瀛、張晃智、黃國棟、李易濰、林理涵
財團法人私立高雄醫學大學附設中和紀念醫院：洪仁宇、李玫萱、蔡英明、郭家佑、李瑞英
財團法人義大醫院：魏裕峰、邱建通、吳俊廷、許棨逵、李和昇、陳鍾岳、陳俊榮、謝坤洲、賴永發、周柏安、高明蔚、黃明賢
財團法人彰化基督教醫院：林聖皓、林慶雄、紀炳銓、陳正雄、林俊維
國立臺灣大學醫學院附設醫院：陳晉興、徐紹勛、郭順文、楊志新、林家齊、林育麟、李日翔、林宗哲、廖斌志、徐偉勛、余忠仁、施金元、陳冠宇、何肇基、廖唯昱、許嘉林、蔡子修、楊景堯、吳尚俊
國立臺灣大學醫學院附設醫院新竹分院：李日翔、柯政昌、柯煥章、梁勝鎧、溫岳峰、郭弘揚、劉宗灝
臺中榮民總醫院：楊宗穎

試驗計畫聯絡資訊
張思涵   (02)2322-7697

試驗計畫受試者收納人數
本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 50-80 人，全球人數 1500 人

評估指標(endpoint)
1. 主要評估指標：
首次疾病復發的偵測將依據臨床評估 (包括身體檢查) 及放射造影量測腫瘤，由試驗主持人判斷。放射線證據無法決定的情況下，應進行組織切片以確認疾病復發。篩選/基準點時必須要進行下列評估：胸部、腹部及骨盆腔 CT 或 MRI，腦部 MRI 及全身骨骼掃描，若臨床上必要。後續造影檢查評估的進行時間點為第 1 週期 第 1 天後的第 1 年 (治療期) 每 12 週一次，接著第 2 年和第 3 年期間每 26 週一次，及第 4 年和第 5 年期間每年一次 (治療後監測期)。不論在第 18 週期第 1 天最後一劑排程給藥之前，試驗治療為暫時停止或永久停止，或是否進行非排程評估，所有試驗階段的造影檢查評估之間的間隔時間應依照上述說明。如果受試者因復發以外的原因停止試驗治療，應依照排程回診繼續進行復發評估，直到疾病復發、受試者撤回同意書、受試者失去聯絡、死亡或試驗委託者終止本試驗。
2. 次要評估指標：
�h 不良事件 (AE) 包括嚴重不良事件 (SAE)
�h 血液學
�h 生化學
�h 尿液分析
�h 凝血功能
�h 驗孕 (女性)
�h 身體檢查
�h 生命徵象
�h 心電圖 (ECG)
�h 美東癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態
�h血液藥物動力學 (PK)、免疫原性 (IG) 及藥效學採檢
�h 腫瘤及血液生物標記檢測
�h 患者自評結果

主要納入/排除條件
20190627
納入條件
(適用於主要試驗)
1. 進行任何篩選程序之前，必須先完成受試者同意書簽署流程。
2. 年滿 20 歲
3a. AJCC/UICC 第 8 版分期 IIA-IIIA 及 IIIB (T>5cm，僅患有 N2 疾病) 完全切除 (R0) 之非小細胞肺癌 (NSCLC) 成年受試者，納入試驗前，應接受的最低限度適當治療如下：

治療模式 納入試驗前應接受的最低限度治療
手術 • 全部受試者都必須接受完全手術切除 (R0)。
• 在病理組織顯微影像評估中，R0 狀態為手術切除邊緣或邊緣 1mm 內沒有癌細胞。
化療 全部受試者都必須接受含cisplatin 的化療 (例外：如果主治醫師建議，無淋巴結侵襲的 IIA疾病受試者，可接受含 cisplatin的化療)。
• 若有必要，必須接受至少 2 個週期含 cisplatin 的化療，接著依照當地臨床實務和/或準則，決定是否接受額外治療。
• 化療通常須於手術後 60 天內開始。
放射線治療 • 受試者可依照當地準則或實務進行放射線治療。
從手術到進行隨機分配的最長天數如下：
• 70 天：受試者接受手術，但未接受化療或放射線治療。
• 182 天：受試者接受手術和化療，但未接受放射線治療。
• 259 天：受試者接受手術、化療、放射線治療。
註：
• 若受試者已從手術和輔助治療中完全復原，則在最長天數到達之前可提早納入試驗。
• 若有需要，可配合受試者的行程安排，將時間範圍延長 7 天。
• 若因出現毒性而導致化療延遲，時間範圍可額外延長 14 天。
4. 刪除此條件。
5. 刪除此條件。
6. 刪除此條件。
7a. 受試者先前全身性治療的相關毒性，必須復原至 ≤ 第 1 級 (CTCAE v 5.0)。本條件的例外：任何等級之禿髮及神經病變 (≤ 第 2 級) 的受試者，以及符合第 8 項納入條件所列實驗室檢驗值標準的受試者。
8. 篩選門診時，受試者必須具有足夠的器官功能，包括下列實驗室檢驗值標準：
• 絕對嗜中性白血球計數 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
• 血小板 ≥ 100 x 109/L
• 血紅素 (Hgb) > 9 g/dL
• 使用 Cockcroft-Gault 公式，肌酸酐清除率大於 45 ml/min
• 總膽紅素 ≤ 1.5 倍 ULN
• 天門冬胺酸轉胺酶 (AST) ≤3 倍 ULN
• 丙胺酸轉胺酶 (ALT) ≤3 倍 ULN
9. ECOG 體能狀態 (PS) 為 0 或 1 分。
10. 願意且能夠配合試驗排定的回診、治療計畫及實驗室檢驗。


納入條件 (適用於子試驗 CACZ885T2301A)
1. 進行任何程序之前，必須先完成子試驗的受試者同意書簽署流程。
2. 年滿 20 歲
3. 患有分期為 IIA-IIIA 及 IIIB (T>5cm，僅患有 N2 疾病) 之NSCLC 的受試者，且適合接受完全切除手術。

排除條件
(適用於主要試驗)
1. 受試者具有無法手術切除或轉移性疾病，病理學報告上顯微鏡邊緣顯示陽性，和/或手術時仍有明顯的疾病。
2. 受試者曾接受任何術前輔助治療。
3a. 目前或過去 3 年內，曾診斷出已切除非小細胞肺癌以外之惡性腫瘤，且需要治療。下列為此排除條件之例外情況：完全切除的基底細胞及鱗狀細胞皮膚瘤，完全切除任何類型原位癌，以及接受 >3 年荷爾蒙維持治療的乳癌和前列腺癌。
4a. 過去患有具臨床意義的間質性肺病 (≥ 第 2 級)。如果基準點時僅存在放射學變化 (CTC 第 1 級間質性肺病)，則應在基準點加入過去病史/共病症。
5a. 過去或目前診斷患有心臟疾病，包括下列任一情況：
• 過去 6 個月內近期心肌梗塞或進行冠狀動脈繞道 (CABG) 手術，
• 控制不良的鬱血性心臟衰竭(CHF)，
• 不穩定型心絞痛 (過去 6 個月內)，
• 具臨床意義 (有症狀) 的心律不整
6a 試驗開始第 1 週期第 1 天前 ≤4 週內，曾接受胸腔放射線治療，或受試者的放射線治療相關毒性尚未復原。
7 受試者隨機分配之前 4 週內，曾接受重大手術 (例如胸腔內、腹腔內、或骨盆腔內手術)，或相關副作用尚未復原。影像輔助胸腔手術 (VATS) 及縱膈鏡檢查不計入重大手術，受試者可在這些程序後 ≥1 週納入試驗。
8. 依試驗主持人判定之控制不良糖尿病。
9. 已知患有活躍性或復發肝臟疾病，包括肝硬化、B 型肝炎及 C 型肝炎 (陽性或不確定的中央實驗室結果)。
10a.受試者須依照當地治療準則或臨床實務接受結核病 (TB) 評估。患有活動性 TB 的受試者，不得參加試驗。未患有活動性 TB 的受試者，若依照當地準則進行 TB 評估的結果為需接受治療，則受試者應在隨機分配前開始治療 (除非衛生主管機關或倫理審查委員會 [IRB] 另有要求，在此情況下，須在篩選前完成治癒性治療)。
11a.疑似或已證實免疫功能低下或感染的受試者，包括：
a. 已知有人類免疫不全病毒 (HIV) 感染陽性的病史。
b. 有任何其他醫療狀況 (例如活動性感染，無論是否接受治療)，依試驗主持人判斷參與免疫調節療法時可能會使受試者發生無法接受的風險。註：受試者患有局部性疾病但不會造成全身性感染 (例如慢性指甲真菌感染)，可參加試驗。
c. 曾接受異體骨髓或實體器官移植。
d. 接受全身性或局部性的免疫調節藥物治療，劑量會造成全身性作用，例如：
i. 每日口服或靜脈注射 Prednisone >20 毫克 (或等效藥物) >14 天；
ii. 每日Prednisone >5 毫克但 ≤20 毫克 (或等效藥物) 超過 30 天；
iii. 每週使用 methotrexate >15 毫克的等效劑量。
註：可允許每日使用糖皮質類固醇補充療法，治療腎上腺或腦下垂體功能不足。外用、吸入型或局部類固醇的劑量不會造成全身性作用時，則允許使用。可依當地標準照護，使用類固醇做為化療的治療前藥物。
12a. 使用第一劑試驗藥物前 3 個月內接受活性或減毒疫苗 (例如 MMR、黃熱病、輪狀病毒、天花等)。
13. 先前治療使用 canakinumab 或相似作用機轉的藥物 (IL-1β 抑制劑)。
14. 曾對 canakinumab 或相似類別的藥物過敏。
15. 受試者於使用第一劑試驗藥物前 30 天內已經接受試驗藥物或裝置，或本試驗進行期間預期參與任何其他試驗藥物或裝置。
16. 受試者在任何時候曾接受任何以免疫系統為目標的生物製劑藥物。
17. 肺癌復發風險以外，導致預期壽命少於 5 年的任何醫療病症。
18. 懷孕或哺乳的女性；懷孕的定義為女性受孕後至妊娠結束前的狀態，且人類絨毛膜促性腺素 (hCG) 實驗室檢驗結果為陽性。
19a. 有生育能力的女性，定義為生理上能夠懷孕的所有女性；除非在試驗治療期間直到最後一劑試驗藥物後 3 個月內，採用有效的避孕方法，才可參與試驗。有效的的避孕方法包括：
• 完全禁慾 (如果符合受試者的偏好及平日生活型態)。不接受安全期避孕法 (例如週期法、排卵期測量法、基礎體溫法、排卵後期避孕法) 和性交中斷法等避孕方式。
• 男性絕育 (篩選前至少 6 個月以上)。對於本試驗女性受試者，該輸精管已結紮的男性必須為其唯一的性伴侶
• 阻隔避孕法：保險套或阻隔帽 (避孕隔膜或子宮帽/子宮頸帽)。英國: 加上殺精劑泡沫/凝膠/薄膜/軟膏/陰道栓劑
• 使用荷爾蒙口服避孕藥、注射劑或植入式裝置，或其他效果相當的荷爾蒙避孕方式 (失敗率 <1%)，例如荷爾蒙陰道環、經皮荷爾蒙避孕貼片、裝置子宮內避孕器 (IUD) 或子宮內投藥系統 (IUS)

女性如果採用口服避孕劑，同一避孕藥必須在試驗治療開始前維持穩定劑量至少 3 個月以上。受試者在試驗開始前所接受的含 cisplatin 化療，可能具有胎兒毒性。由於含 cisplatin 化療結束的時間到開始 canakinumab/安慰劑治療的時間不定，受試者對持續採用高度有效避孕方法的要求也不同。

停經後無生育能力的女性，定義為開始第一劑試驗藥物前已自然 (自發性) 閉經 12 個月，且臨床特性相符 (亦即年齡適當、曾有血管舒縮症狀)，或至少 6 週前已手術切除雙側卵巢 (不論是否切除子宮)、手術切除全子宮或雙側輸卵管結紮。只摘除卵巢的女性，必須追蹤評估其荷爾蒙濃度，確認生育能力狀態，才可視為無生育能力。
如果當地法規不同於上述避孕方法，請以當地法規為準，並載明於受試者同意書 (ICF)。
為了確保試驗族群可代表所有合格的受試者，試驗主持人不可採用其他排除條件。

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

試驗醫院：
台中榮民總醫院.呼吸治療科：徐國軒
台中榮民總醫院.病理檢驗部：吳致瑩
台中榮民總醫院.胸腔內科：楊宗穎、陳焜結、曾政森
台中榮民總醫院.胸腔外科：林志鴻
台北榮民總醫院：黃煦晴
台北榮民總醫院.外科部：黃建勝
台北榮民總醫院.病理檢驗部：周德盈、葉奕成
台北榮民總醫院.胸腔部：邱昭華、羅永鴻、蕭慈慧、趙恒勝、江起陸
長庚醫療財團法人高雄長庚紀念醫院.一般放射診斷科：李易濰
長庚醫療財團法人高雄長庚紀念醫院.血液腫瘤科：李劭軒、陳彥豪
長庚醫療財團法人高雄長庚紀念醫院.神經放射診斷科：林理涵
長庚醫療財團法人高雄長庚紀念醫院.胸腔內科：王金洲、林孟志、王逸熙、張晃智、曾嘉成、賴建豪、鍾聿修、趙東瀛、黃國棟
長庚醫療財團法人高雄長庚紀念醫院.胸腔及心臟血管外科：呂宏益
長庚醫療財團法人高雄長庚紀念醫院.解剖病理科：黃昭誠
臺中榮民總醫院.胸腔內科：黃彥翔

試驗計畫聯絡資訊
臺北榮民總醫院：游正霞 02 28757496
臺中榮民總醫院：方淑英 04-2359-2525 ext.3259
高雄長庚紀念醫院：簡鈺芬　07-7317123 ext.2639
羅氏大藥廠：黃稚婷 02-2544-6512

試驗計畫受試者收納人數
本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 6 人，全球人數 450 人

評估指標(endpoint)
Protocol V8, dated 12-Aug-2021)
主要療效目的:
●IRF評估的EFS，定義為從隨機分配時間自依據RECIST第1.1版所判定之首次記錄的疾病惡化時間(排除手術)，局部或遠處疾病復發(包括發生新的原發性NSCLC)，或任何原因導致的死亡，以先發生者為準。
●RF 評估的 pCR，定義為手術切除原發性腫瘤時沒有任何由中央病理實驗室評估存活的原發性腫瘤細胞
●IRF 評估的 MPR，定義為手術切除原發性腫瘤手術時有<=10%由中央病理實驗室評估殘留的存活腫瘤細胞
●手術切除時的MPR 與pCR，由試驗中心的病理學實驗室進行評估
●客觀反應率，定義為試驗主持人依據RECIST 第1.1版所判定之完全反應或部分反應(不需確認)
次要療效目的:
●OS，定義為自隨機分配至試驗期間因任何原因死亡的時間
●試驗主持人評估的EFS
●DFS，定義為自無疾病首日至局部或遠端復發的時間(包括發生新的原發性NSCLC)，或因任何原因死亡，以先發生者為準，由試驗主持人於輔助治療以及觀察追蹤期間認定
●採用Ventana SP263 PD-L1 IHC測定法(TC >= 1%、>= 25%和>= 50%)，以PD-L1表現進行IRF評估的EFS
●DFS，定義為自無疾病首日至局部或遠端復發或因任何原因死亡的時間(包括發生新的原發性NSCLC之發生)，以先發生者為準，由試驗主持人於前導性治療以及觀察追蹤期間認定
●客觀反應率，定義為試驗主持人依據RECIST第1.1版所判定之完全反應或部分反應
●pCR，定義為進行手術切除時無任何殘留存活腫瘤，由中央病理學實驗室進行評估
●手術切除時的MPR與pCR，由試驗中心的病理學實驗室進行評估
●試驗期間的2年及3年OS、IRF評估與試驗主持人評估的EFS
●HRQoL分數自基期變化，評估方法為試驗期間至輔助治療及觀察追蹤評估結束前，於各評估時間點進行EORTC QLQ-C30雙項目GHS/HRQoL子量表(問題29及30)
安全性目的:
●不良事件(包括嚴重不良事件和免疫相關不良事件)的發生率和嚴重程度，且嚴重程度以NCI CTCAE第5.0版判定
●手術相關延遲的發生率和長度、手術和術後併發症的發生率和/或手術取消的理由
藥物動力學目的:
●以特定時間點的atezolizumab血清濃度評估
免疫原性目的:
●試驗期間atezolizumab抗藥物抗體(ADA)的發生率
探索性免疫原性目的:
●抗藥物抗體(ADA)狀態與療效、安全性或PK指標之間的關係
探索性療效目的:
●次組分析
●其他病理反應評估
●由中央病理學實驗室評估的數位判讀之病理反應
探索性生物標記目的
●腫瘤組織及/或血液中生物標記(例如PD-L1、ctDNA、TMB及其他標記)，與療效、疾病狀態、抗藥性或其他生物標記指標之間的關係
探索性病患報告結果(PRO)目的
●以EQ-5D-5L (含VAS)為依據的效用分數
●其他PRO指標(例如至確定症狀惡化、臨床惡化的時間)以EORTC QLQ-30 和EORTC QLQ-LC13確認治療與疾病負荷

主要納入/排除條件
(Updated Protocol V8, dated 12-Aug-2021)
納入條件
納入試驗的病患必須符合以下條件：
�P 已簽署受試者同意書
�P 簽署受試者同意書時年齡≥ 18歲 (台灣僅收20歲以上的受試者)
�P 由試驗主持人判斷能夠遵從試驗計畫書
�P 經病理學確診之第II、IIIA或選擇性IIIB (限T3N2)期鱗狀細胞或非鱗狀細胞組織學NSCLC
應根據美國聯合癌症委員會(AJCC)/國際抗癌聯盟(UICC)的NSCLC分級系統第8版進行分級
- 僅在以體積為依據的情況下(腫瘤> 7 cm)，可接受T4原發性NSCLC。不可接受已侵襲橫膈膜、縱隔、心臟、大血管、氣管、喉返神經、食道、椎體、隆線以及他處同側葉之不同淋巴結。
- 患有混合性NSCLC組織學(鱗狀細胞或非鱗狀細胞)或未另外說明之NSCLC的患者符合資格。
- 患者可根據臨床期別進行篩選，但必須有根據浸潤性縱膈分期的N2淋巴結轉移術前紀錄(例如CT導引切片、支氣管內超音波[EBUS]、縱隔腔鏡檢查)，確認具有正子攝影(PET)陽性N2淋巴結。5/6等級淋巴結的術前分期為選擇性條件。
�P CT掃描顯示為實體或非實體NSCLC，且未出現純毛玻璃樣斑塊(GGO)
針對非實體病灶，應僅測量實體部分的腫瘤體積(即臨床T期)，不包含GGO部分。
�P 納入試驗前由主治外科醫師偕同相關醫學腫瘤醫師進行評估，確認是否符合具治癒目的之R0切除術的試驗資格
�P 適當的肺部功能，以符合具治癒目的之手術切除資格，以預定切除手術前6個月內曾進行的重複肺功能檢測(PFT)進行評估，以及在臨床必要時於篩選時重新進行，包括肺容量、肺量計以及肺瀰漫量檢查；且符合下列至少一項條件：
- 手術後預估(ppo)第一秒呼氣量(FEV1)與ppo肺瀰漫量檢查(DLCO)必須<40%
- 最大耗氧量(VO2max)應≥15 mL/kg/min
若ppoFEV1 或ppoDLCO<40%，或預定進行全肺切除術，必須進行心肺運動檢測且VO2max≥15 mL/kg/min。
若在預定切除手術的6個月之前進行PFT，或從未進行過，則必須在篩選期間進行。
�P 適當的心臟功能，以符合具治癒目的之手術切除資格
臨床必要時，既有缺血性、瓣膜性、或其他嚴重心臟疾病的患者，應於手術前接受心臟科醫師評估。
�P 可測量疾病，由試驗主持人根據RECIST第1.1版進行評估
�P 符合接受含鉑藥物化療療程的資格
欲判斷療程資格，請參閱每位患者之預定療程的處方資訊中，有關個別化學治療(即carboplatin、cisplatin、pemetrexed、nab-paclitaxel或gemcitabine)的警語及注意事項段落。
�P 提供適合透過中央檢測確定PD-L1狀態之代表性腫瘤檢體(隨機分配進入試驗的患者，不需要PD-L1檢測結果)
石蠟塊中由福馬林固定與石蠟包埋(FFPE)的腫瘤檢體(較佳)，或者在隨機分配之前或隨機分配後4週內，提交至少3片包含未染色、新鮮切割的連續切片，以及相關的病理報告。
強烈建議提交超出所需最少3片切片的任何額外切片，以進行其他探索性生物標記研究。若無現有留存的腫瘤組織，則必須在篩選時進行組織切片獲得腫瘤組織。
�P ECOG體能狀態為0或1
�P 良好的血液及末端器官功能，以下列於展開試驗治療前14天內取得的實驗室檢驗結果定義：
- 絕對嗜中性白血球計數(ANC) ≥ 1.5 x 109/L (1500/μL)，且未補充顆粒性白血球聚落刺激因子
- 淋巴細胞計數≥ 0.5 x 109/L (500/μL)
- 未接受輸血時，血小板計數≥ 100 x 109/L (100,000/μL)
- 血紅素≥ 90 g/L (9.0 g/dL)
患者可接受輸血以達到此標準。
- 天門冬胺酸轉胺酶(Aspartate transaminase；AST)、丙胺酸轉胺酶(Alanine transaminase；ALT)以及鹼性磷酸酶(alkaline phosphatase ；ALP) ≤ 2.5倍正常值上限(ULN)
- 血清膽紅素≤ 1.5倍ULN，以下情況除外：
已知病患患有吉伯特氏症：血清膽紅素 ≤ 3倍ULN
- 肌酸酐廓清率≥ 45 mL/min (以Cockcroft-Gault公式計算)
預期接受cisplatin的患者：肌酸酐廓清率≥ 60 mL/min
- 血清白蛋白≥ 25 g/L (2.5 g/dL)
- 未接受治療性抗凝血劑之病患：INR或aPTT ≤ 1.5倍ULN
�P 接受治療性抗凝血劑之病患：穩定之抗凝血劑療程
�P 篩選時HIV檢測結果為陰性
�P 篩選時，B型肝炎表面抗原(HBsAg)檢測結果呈陰性
�P 篩選時，總B型肝炎核心抗體(HBcAb)檢測結果呈陰性，或篩選時總HBcAb檢測結果呈陽性，而隨後之B型肝炎病毒(HBV) DNA檢測結果呈陰性
將僅為總HBcAb檢測結果為陽性的病患進行HBV DNA檢測。
�P 篩選時，C型肝炎病毒(HCV)抗體檢測結果呈陰性，或篩選時HCV抗體檢測結果呈陽性，而隨後之HCV RNA檢測結果呈陰性
將僅為HCV抗體檢測結果為陽性的病患進行HCV RNA檢測。
�P 具生育能力的女性：同意維持禁慾(不與異性發生性行為)或使用避孕方法，並同意避免捐贈卵子，如下所述：
女性必須於治療期間以及使用最後一劑atezolizumab後5個月內、最後一劑nab-paclitaxel後30天內、或最後一劑pemetrexed、gemcitabine、carboplatin或cisplatin後6個月內(以較晚者為準)，維持禁慾或使用每年失敗率< 1%的避孕方法。在此相同期間，女性必須避免捐贈卵子。
若女性已有月經來潮且未達停經狀態(連續≥ 12個月無月經且未發現其他非更年期造成停經的原因)，並且未接受手術結紮(移除卵巢及/或子宮)，即認定為具有生育能力。可以調整具生育能力的定義，以符合當地準則或要求。
每年失敗率< 1%的避孕方法範例包括雙側輸卵管結紮、男性絕育、使用可抑制排卵的荷爾蒙避孕劑、釋放荷爾蒙之子宮內避孕器與含銅子宮內避孕器。
應依據臨床試驗期間以及病患的偏好與一般生活型態評估禁慾的可靠性。週期禁慾法(例如：月曆、排卵、基礎體溫法或排卵後期法)和性交中斷法均不是可接受的避孕方法。
�P 男性：同意持續禁慾(不進行異性間性行為)或使用保險套，且同意不捐贈精子，定義如下：
有具生育能力或已懷孕之女性伴侶的男性，在最後一劑nab-paclitaxel、pemetrexed、gemcitabine、carboplatin或cisplatin後6個月內(以較晚者為準)的治療期間，必須維持禁慾或使用保險套，以避免胚胎受到暴露。男性在此相同期間內不得捐贈精子。
應依據臨床試驗期間以及病患偏好與一般的生活型態評估禁慾的可靠性。週期禁慾法(例如：月曆、排卵、基礎體溫法或排卵後期法)和性交中斷法均不是可接受避免藥物暴露的避孕方法。
應建議男性患者治療前保存精子，因為gemcitabine療法可能會造成不可逆的不孕症。

排除條件
符合以下任一條件的病患，將不得參與試驗：
�P 可能影響患者了解、遵守及/或配合試驗程序之能力的疾病或狀況
�P 患有大細胞神經內分泌癌或肉瘤樣癌組織學的NSCLC
�P 有混合型NSCLC和小細胞肺癌組織學
�P 任何先前的肺癌治療，包括化療或放射線治療
�P 展開試驗治療前28天內曾接受診斷以外的重大手術，或預期於試驗期間需要進行非計畫書規定的重大手術
�P 表皮生長因子受體(EGFR)內具活化性突變，或含有間變性淋巴瘤激酶(ALK)融合致癌基因的NSCLC
針對有非鱗狀細胞組織學的NSCLC患者：若EGFR及/或ALK狀態不明，篩選時必須提供檢測結果。
針對有鱗狀細胞組織學的患者：若EGFR及/或ALK狀態不明，篩選時不須提供檢測結果。然而，若任一驅動致癌基因狀態已知為陽性，則將排除試驗資格。
針對有混合型組織學的患者：若EGFR及/或ALK狀態不明且觀察到任何非鱗狀細胞組織學部分，則篩選時必須提供檢測結果。
ALK及/或EGFR可於當地或中央實驗室進行評估(針對中國，僅在中央實驗室進行檢測)。
若提交檢體進行中央實驗室檢測，則需要額外的組織、細胞學及/或血漿檢體。
�P 目前或曾經患有自體免疫疾病或免疫不全，包括但不限於重症肌無力、肌炎、自體免疫肝炎、全身性紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎、發炎性腸道疾病、抗磷脂質抗體症候群、韋格納肉芽腫、Sjögren氏症候群、Guillain-Barré症候群、或多發性硬化症；不包括以下：
有自體免疫相關甲狀腺功能低下病史，且正在接受穩定劑量之甲狀腺替代荷爾蒙的病患符合本試驗參與資格。
正在接受胰島素療程之控制良好第1型糖尿病病患符合本試驗參與資格。
病患具有僅表現於皮膚的濕疹、乾癬、慢性單純苔癬或白斑(例如：有乾癬性關節炎的病患將排除)時，若符合以下所有條件便可納入試驗：
- 皮疹覆蓋部位之身體表面積< 10%
- 疾病於基期時控制良好，且僅需接受弱效局部皮質類固醇
- 過去12個月內，未發生潛在情況急性惡化而需要接受補骨脂素加上紫外光A照射、methotrexate、維他命A酸類、生物製劑、口服鈣調神經磷酸酶抑制劑或高效或口服皮質類固醇
�P 曾患有特發性肺纖維化、器質化肺炎(例如：閉塞性小支氣管炎)、藥物引發性肺炎、特發性肺炎，或篩選的胸部電腦斷層(CT)掃描顯示活性肺炎跡象
�P 活性肺結核
�P 開始試驗治療前3個月內曾發生重大心血管疾病(例如紐約心臟學會定義之第II級以上心臟疾病、心肌梗塞或腦血管意外)、不穩定型心律不整或不穩定型心絞痛
�P 篩選前5年內患有NSCLC以外之其他惡性腫瘤病史，不包括轉移或死亡風險極輕微的惡性腫瘤(例如：5年OS率> 90%)，例如已適當治療的子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌、局部攝護腺癌、乳管原位癌或第I期子宮癌
�P 開始試驗治療前4週內罹患嚴重感染，包括但不限於因感染併發症、菌血症或嚴重肺炎住院
�P 開始試驗治療前2週內曾接受治癒性口服或IV抗生素
正接受預防性抗生素(例如：預防泌尿道感染或預防慢性阻塞型肺病惡化)治療的病患可符合試驗參與資格。
�P 過去曾接受過異體幹細胞或實體器官移植
�P 具有任何其他疾病、代謝功能障礙、身體檢查結果或臨床實驗室結果，而會導致禁止使用試驗藥物、可能影響結果判讀、或可能導致病患出現治療造成之併發症的高風險
�P 展開試驗治療前4週內曾接受活性減毒疫苗，或者預期需要在atezolizumab治療期間或最後一劑atezolizumab後5個月內接受此類疫苗
接受化學療法治療(即carboplatin、cisplatin、pemetrexed、nab paclitaxel或gemcitabine)之患者不可接種活體疫苗。
�P 正在接受HBV抗病毒治療
�P 開始試驗治療前42天內接受試驗藥物治療
�P 曾接受CD137促效劑或阻斷免疫檢查點療法，包括抗CTLA-4、抗PD-1以及抗PD-L1的治療性抗體
�P 展開試驗治療前4週內或藥物的5個半衰期內(以時間較長者為準)，曾接受全身性免疫刺激藥物(包括但不限於干擾素和介白素-2)的治療
�P 展開試驗治療前2週內，曾接受全身性免疫抑制藥物(包括但不限於皮質類固醇、cyclophosphamide、azathioprine、methotrexate、thalidomide與抗TNF-α藥物)，或者預期需要在試驗治療期間接受全身性免疫抑制藥物，不包括以下：
曾接受急性、低劑量、全身性免疫抑制藥物或單次脈衝劑量之全身性免疫抑制藥物(例如：因顯影劑過敏而接受48小時之皮質類固醇)的病患，在與醫療監測員諮詢後，符合試驗參與資格。
曾接受礦物性皮質素(例如：fludrocortisone)、因慢性阻塞性肺病(COPD)或氣喘而接受皮質類固醇、或者因姿勢性低血壓或腎上腺功能不全而接受低劑量皮質類固醇之病患，可符合試驗參與資格。
�P 對嵌合性或人型化抗體或融合蛋白質出現嚴重過敏或全身性過敏反應病史
�P 已知對中國倉鼠卵巢細胞製劑或atezolizumab製劑中任何成分過敏
�P 已知對患者將分配到之化療療程的任何成分過敏或具過敏反應
�P 針對預期將接受cisplatin的患者，根據試驗主持人的臨床判斷，任何顯著的聽力障礙
�P 懷孕或哺乳，或計畫在試驗治療期間、最後一劑atezolizumab後5個月內、最後一劑nab-paclitaxel後30天內或最後一劑pemetrexed、gemcitabine、carboplatin或cisplatin後6個月內懷孕
具生育能力女性在開始試驗治療前14天內的血清懷孕檢測結果必須為陰性。

試驗階段分級
Phase Ⅱ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

試驗醫院：
國立成功大學醫學院附設醫院.血液腫瘤科：蘇五洲、顏家瑞、蘇文彬、葉裕民、吳尚殷、鍾為邦
國立成功大學醫學院附設醫院.婦產科：黃于芳
國立臺灣大學醫學院附設醫院.內科部：余忠仁、施金元、陳冠宇、何肇基、廖唯昱、許嘉林、蔡子修、楊景堯、吳尚俊
國立臺灣大學醫學院附設醫院.腫瘤醫學部：楊志新、林家齊、林育麟、李日翔、廖斌志、徐偉勛、高祥豐、郭哲銓、徐志宏、黃大成

試驗計畫聯絡資訊
聯絡人: 羅彥妮
電話: 02-2544-6720

試驗計畫受試者收納人數
本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 29 人，全球人數 460 人

評估指標(endpoint)
這是一項開放性、多中心、籃型 (Basket)第II期臨床試驗，評估RO6874281併用atezolizumab對一系列晚期及/或轉移性實體腫瘤的抗腫瘤活性。(第1、2個部分會針對非小細胞肺癌(NSCLC)受試者進行)

RO6874281併用atezolizumab治療相較於檢查點抑制單一藥物治療，可能為參與者帶來更好的臨床效益。也會探討檢查點抑制療法併用其他藥物。雖然RO6874281 + atezolizumab是本籃型試驗中研究的骨幹，RO6874281具有與其他藥物併用的潛能。根據RO6874281與atezolizumab合併試驗持續得到的資料，可提出其他的合併療法(RO6874281 + atezolizumab +藥物X)並透過變更案加入本試驗計畫書中。
試驗設計
這是一項開放性、多中心、籃型 (Basket)第II期臨床試驗，評估RO6874281併用atezolizumab對一系列晚期及/或轉移性實體腫瘤的抗腫瘤活性。本試驗為適應性質，且分成多個部分。

RO6874281併用atezolizumab治療相較於檢查點抑制單一藥物治療，可能為參與者帶來更好的臨床效益。也會探討檢查點抑制療法併用其他藥物。雖然RO6874281 + atezolizumab是本籃型試驗中研究的骨幹，RO6874281具有與其他藥物併用的潛能。根據RO6874281與atezolizumab合併試驗持續得到的資料，可提出其他的合併療法(RO6874281 + atezolizumab +藥物X)並透過變更案加入本試驗計畫書中。
試驗計畫目前有兩種治療程序：
• 每週一次(QW)/每2週一次(Q2W)程序(誘導期/維持期)： RO6874281 QW + atezolizumab Q2W為期4週，之後接著是RO6874281 + atezolizumab Q2W
• 每3週一次(Q3W)程序：RO6874281 + atezolizumab Q3W
對於所有組別，可以增加納入參與者的實際人數，以確保獲得如下所示可評估反應參與者的必要數量

第I部分
在第I部分中，將約220位接受至少一種先前轉移性疾病的抗癌治療療程的晚期及/或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)可評估反應的參與者分成以下組別：
• 組別A：不曾接受檢查點抑制(CPI)療法的參與者(20位可評估反應的參與者)，選擇性的切片檢查
• 組別B：曾接受CPI療法的參與者(20位可評估反應的參與者)，強制性的切片檢查
• 組別C：確認治療安全性和初步活動分析後，可採用強制性組織切片檢查，以納入20位可評估不曾接受CPI療法的NSCLC參與者。
• 組別D：確認組別B治療安全性和初步活動分析後，可以開啟一個組別以納入隨機分配的120位曾接受CPI療法之的參與者。組別D中的參與者必須在docetaxel治療之後或期間曾另外出現疾病惡化；切片檢查為強制性。
• 組別F：曾接受CPI療法的參與者；治療前接受含鉑療法(40位可評估反應的參與者)，切片檢查為強制性

組別A、B和C的參與者將遵循QW/Q2W治療程序。
組別D的參與者將隨機分配為三組，如下所示：
• 第1組：RO6874281併用atezolizumab；QW/Q2W程序
• 第2組：RO6874281併用atezolizumab；Q3W程序
• 第3組：對照組；gemcitabine或vinorelbine單藥化療
早期接受含鉑+ gemcitabine雙藥化療治療線期間或之後出現疾病惡化的第3組參與者，將接受vinorelbine治療；第3組的所有其他參與者將接受gemcitabine。將在隨機分配前進行gemcitabine和vinorelbine之間的選擇。先前暴露於相同藥類化合物之後接受CPI療法的臨床活性資料極少。第3組的活性資料將更能說明第1組和第2組的信號，並增加試驗的科學價值。
隨機分配至第3組並且在化療治療中惡化的組別D參與者，有機會轉換至第1組或第2組，並接受RO6874281併用atezolizumab治療(QW/Q2W或Q3W)。組別轉換的決定由試驗主持人判定。參與者必須在電子病例報告表(eCRF)中記錄經報告證實的放射學(或其他造影評估)疾病惡化。在轉換之前需要試驗委託者根據所提供的腫瘤評估資料進行核准。
組別F的參與者將遵循Q3W治療程序。

第II部分
第II部分中，將包括多達80位具有先前未經治療的驅動突變陰性晚期和/或轉移性NSCLC之可評估反應參與者。參與者不得接觸任何先前抗癌治療療程(即化療、突變標靶療法和/或CPI療法)。第II部分將包括一個組別(組別E)。此組別將僅包括PD-L1高表現之參與者(腫瘤比例評分[TPS]≥50%，與腫瘤細胞[TC]染色交替使用)。符合條件的參與者將隨機分配分別接受RO6874281 QW/Q2W，或Q3W併用atezolizumab Q2W或Q3W。第II部分的參與者必須在納入後2個月內必須提供庫存的腫瘤組織檢體。

第III部分
第III部分中，大約160位局部晚期或持續或復發/再復發和/或轉移性鱗狀細胞癌(SCC)可評估反應的參與者，無論PD-L1表現如何，將分為以下組別：
• 組別G：不曾接受過CPI療法的頭頸部SCC (SCCHN) (20位可評估反應的參與者)，Q3W程序，切片檢查為強制性
• 組別H：曾接受過CPI療法的頭頸部SCC (SCCHN) (20位可評估反應的參與者)，Q3W程序，切片檢查為強制性
• 組別I：曾接受治療，未曾接受CPI療法的鱗狀食道癌(20位可評估反應的參與者)，Q3W程序，切片檢查為強制性
• 組別J：曾接受治療，未曾接受CPI療法的鱗狀子宫頸癌(20位可評估反應的參與者)，Q3W程序，切片檢查為強制性
• 組別K：未曾接受過CPI療法的頭頸部SCC (SCCHN) (20位可評估反應的參與者)，QW/Q2W程序，1L/1L+，切片檢查為強制性
• 組別L：曾接受過CPI療法的頭頸部SCC (SCCHN)參與者；QW/Q2W程序，2L/2L+，切片檢查為強制性
• 組別M：鱗狀食道癌參與者；QW/Q2W程序，2L/2L+，切片檢查為強制性
• 組別N：鱗狀子宮頸癌參與者；QW/Q2W程序，2L/2L+，切片檢查為強制性

第III部分中，組別G-J的參與者將接受RO6874281 Q3W併用atezolizumab Q3W，並且組別K-N的參與者將接受RO6874281 QW併用atezolizumab Q2W，為期4週，然後接受RO6874281併用atezolizumab Q2W。

主要納入/排除條件
Updated for protocol v9, 25-Jun-2020
納入條件
1. 簽署受試者同意書
2. 年齡>=18歲
3. 根據RECIST v1.1定義的可測量疾病
4. ECOG體能狀態為0或1，或Karnofsky體能分數>=70分
5. 預估壽命>=12週
6. 無快速疾病惡化或對需要緊急替代性醫療措施的重要器官或關鍵解剖部位(例如：中樞神經系統[CNS]轉移、腫瘤壓迫引起的呼吸衰竭、脊髓壓迫)的威脅
7. 依據主治醫師的臨床判斷且參與者同意接受基期和治療中腫瘤切片以進行藥效學(PD)生物標記分析，證實至少一處腫瘤病灶的位置可進行安全切片(不適用於第I部分組別A)
先前照射病灶不應視為目標病灶。
欲進行切片檢查的病灶不應視為目標病灶。
註:切片檢查不適用於組別G、H、K和L的參與者,這些參與者具有單一目標病灶,並且沒有任何非目標病灶。
其他例外情況可能適用，但需要經過試驗主持人和試驗委託者的討論和同意。
8. 同意提供庫存腫瘤組織檢體
9. 適當的心血管功能：
紐約心臟學會(NYHA)心臟衰竭分期<=2
a. 左心室射出率>=50%，以多閘道血管攝影掃描或經胸腔心臟超音波判定
b. 基期校正的QT (QTcF)間隔<= 470毫秒
c. 靜息收縮壓<= 150 mmHg及舒張壓,<= 100 mmHg (>= 2個時間段中>= 3次讀值的平均值)
d. 靜息心跳速率介於45至100 bpm間
10. 與任何先前放射療法、化療或手術程序相關的不良事件必須已緩解到<=第1級，只有禿髮(任何級別)與第2級周邊神經病變除外
11. 適當的血液學功能：嗜中性白血球計數>= 1.5 x 109 cells/L、血小板計數>= 100,000/L、血紅素>=9 g/dL (5.6 mmol/L)、淋巴球>= 0.8 x 109 cells/L
可藉由人工計算來確認臨界淋巴球計數
12. 適當的肝臟功能，，包括總膽紅素≤ 1.5倍正常值上限((ULN;針對總膽紅素>1.5倍ULN的參與者，直接膽紅素<= ULN)、天門冬胺酸轉胺酶(AST)和丙胺酸轉胺酶(ALT) <=2.5倍ULN
在肝臟轉移AST 及 ALT：<= 5倍ULN的情況。如果符合資格的肝轉移患者之AST、ALT介於2.5至5倍ULN，應與試驗委託者討論並獲得同意
13. 適當的腎臟功能：血清肌酸酐<= 1.5倍ULN，或針對試驗主持人判斷血清肌酸酐濃度不足以反映腎臟功能的參與者，以Cockcroft- Gault公式算出的肌酸酐廓清率為50 mL/min
14. 單側胸腔積液的參與者(NSCLC以外的適應症)若同時符合以下兩項條件則符合參與資格：
a. NYHA第1類
b. 第1秒用力吐氣量(FEV1)和用力肺活量(FVC) >預測值的70%；肺轉移的參與者應出現DLCO >預測值的60%
15. 男性和女性參與者
避孕和禁慾的規定目的是要避免胚胎曝露到試驗治療。應依據臨床試驗期間以及參與者的偏好與一般生活型態評估禁慾作為男性及/或女性納入條件的可靠性。週期禁慾法(例如：日曆法、計算排卵期法、徵狀體溫法或排卵後期法)和性交中斷法均為不在可接受的避孕方法之列
a. 女性參與者
女性參與者若未懷孕、不在哺乳中且符合以下至少一項條件，即符合參與資格：
●並非具生育能力的女性(WOCBP)
或
●具生育能力的女性(WOCBP)，只要：
同意治療期間以及最後一劑試驗藥物RO6874281後至少4個月內及最後一劑atezolizumab後至少5個月內，維持禁慾(不與異性發生性行為)或使用每年失敗率< 1%的避孕方法
每年失敗率< 1%的避孕方法範例包括雙側輸卵管結紮、男性絕育、穩定適當地使用可抑制排卵的荷爾蒙避孕劑，以及釋放荷爾蒙之子宮內避孕器。
投予第一劑試驗治療前7天內得到陰性的懷孕檢測結果(血清)
b. 男性參與者
●同意治療期間以及最後一劑RO6874281後至少2個月內，同意以下執行內容：
與WOCBP伴侶，維持禁慾(不與異性發生性行為)或使用避孕措施，如保險套加上一種其他避孕方法，合起來使每年失敗率< 1%
與懷孕的女性伴侶，維持禁慾(不與異性發生性行為)或使用避孕措施，如保險套，以避免胚胎曝露
不要捐贈精子


第I部分參與者的具體納入條件：
16. 在至少一種先前抗癌治療療程失敗的晚期或轉移性NSCLC病患
17. 具有已知敏感突變(例如，EGFR、ALK、ROS重組、BRAF V600E突變)的腫瘤，必須分別出現疾病惡化(在治療期間或之後)或對所有可用的標準照護(SOC)標靶治療不耐受
組別A：不曾接受檢查點抑制療法的NSCLC參與者：
18. 參與者必須針對晚期或轉移性NSCLC疾病惡化已進行至少一種先前全身性療法
組別B：曾接受檢查點抑制療法的NSCLC參與者：
19. 參與者必須在CPI療法(研究性或已核准)期間或之後出現已證實的疾病惡化
在試驗納入前的抗癌治療期間的任何時間，可能曾使用CPI做為單一療法或併用療程
進行CPI療法的第一個12週內出現疑似或已證實的疾病惡化之參與者，可能不符合試驗資格，並需與試驗委託者討論。篩選腫瘤評估應確認先前的惡化情況
組別C：不曾接受檢查點抑制療法的參與者：
20. 參與者必須至少進行過一次晚期或轉移性NSCLC疾病的全身治療後疾病惡化
21. 參與者必須具有可進行安全切片的腫瘤病灶
組別D：曾接受檢查點抑制療法的參與者：
22. 在使用含鉑療程和檢查點抑制劑治療期間或之後出現疾病惡化，而含鉑療程和檢查點抑制劑以併用方式作為一線療法或兩線不同療法的參與者。
參與者應在docetaxel治療中曾出現疾病惡化
23. 參與者必須在CPI療法(研究性或已核准)期間或之後出現有紀錄的疾病惡化
在試驗納入前的抗癌治療期間內任何時間，可能曾使用CPI做為單一療法或併用療程的一部份
進行CPI療法的最初12週內出現疑似或有紀錄的疾病惡化之參與者，可能不符合試驗參與資格，並需與試驗委託者討論。篩選腫瘤評估應確認先前的惡化情況
組別F：曾接受檢查點抑制療法、曾使用含鉑療程、不曾接受Docetaxel的NSCLC參與者：
24. 在使用含鉑療程和CPI治療期間或之後出現疾病惡化，而含鉑療程和檢查點抑制劑以併用方式作為一線療法或兩線不同療法的參與者
25. 參與者必須在CPI療法(研究性或已核准)期間或之後出現已證實的疾病惡化
在試驗納入前的抗癌治療期間內任何時間，可能曾使用CPI做為單一療法或併用療程的一部份
進行CPI療法的最初12週內出現疑似或已證實的疾病惡化之參與者，可能不符合試驗參與資格，並需與試驗委託者討論。篩選腫瘤評估應確認先前的惡化情況

第II部分參與者的具體納入條件：
26. 先前未曾接受治療且無有可用標靶治療作為標準照護(SoC)的敏感突變的NSCLC病患
組別E：具有高腫瘤PD-L1表現的參與者：
27. PD-L1 TPS >=50%、且未曾接受針對轉移性NSCLC任何全身性療法的參與者

第III部分參與者的具體納入條件：
28. 所有參與者必須具有可安全進行切片的腫瘤病灶
切片檢查不適用於出現單一目標病灶且沒有任何非目標病灶的組別G、H、K和L的參與者。
組別G和K：不曾接受CPI療法的SCCHN參與者
29. 確診復發或有轉移性SCCHN
組別H和L：曾接受CPI療法的SCCHN參與者
30. 確診復發或有轉移性SCCHN
31. 先前針對復發或轉移性疾病進行含CPI療法
32. 接受<=2線的標準療法時出現惡化或不耐受性
33. 參與者必須在接受CPI療法(研究性或已核准)期間或之後出現有紀錄的疾病惡化
在試驗納入前的抗癌治療期間內任何時間，可能曾使用CPI做為單一療法或併用療程的一部份
進行CPI療法的最初12週內出現疑似或有紀錄的疾病惡化之參與者，可能不符合試驗參與資格，並需與試驗委託者討論。篩選腫瘤評估應確認先前的惡化情況
組別I和M：食道鱗狀細胞癌
34. 確診為復發或轉移性食道癌
35. 接受>=1線的標準療法時出現惡化或不耐受性
組別J和N：子宮頸鱗狀細胞癌
36. 確診為轉移性、持續性或復發性鱗狀子宮頸癌
37. 接受>=1線的標準療法時出現惡化或不耐受性

排除條件
1. 症狀性或未治療的CNS轉移
2. 具備任何以下條件的已治療無症狀CNS轉移病史：
a. 轉移至腦幹、中腦、橋腦、延腦、小腦或視覺組織(視神經與視神經交叉) 10 mm範圍內
b. 顱內出血或脊椎出血病史
c. 完成直接針對CNS的治療時放射線影像顯示無改善，且在完成直接針對CNS的治療後與基期放射線影像試驗之間有證據顯示期間惡化
d. 需繼續以dexamethasone治療CNS疾病；可允許穩定劑量的抗癲癇藥物。
e. 投予試驗治療前28天內進行立體定位放射線照射或全腦照射
f. 最後一次CNS放射線影像試驗距完成放射線治療<4週，且距停用皮質類固醇< 2週。
g. 投予試驗治療前28天內以神經手術切除治療CNS轉移，或進行腦部切片
3. 未接受手術及/或放療之確定性治療的脊椎壓迫，或者曾診斷與治療但未有證據顯示疾病在納入前為臨床上穩定狀態>= 2週的脊椎壓迫
4. 軟腦膜疾病
5. 活性第二惡性腫瘤(非黑色素瘤皮膚癌、子宮頸原位癌或在雄性素剝除療法下維持緩解>2年的前列腺癌除外，或者有惡性腫瘤病史並接受根治意圖治療的參與者，且依試驗主持人評估預期可治癒的參與者)
可能有其他例外情形，需要試驗主持人與試驗委託者討論
6. 可能影響對試驗計畫書之遵從性或試驗結果解讀之重大、未獲控制的併發疾病證據，包括糖尿病、相關肺疾患的病史，以及已知的自體免疫疾病或正在發生纖維化的其他疾病(如硬皮病、肺纖維化和肺氣腫)
7. 投予試驗治療前6個月內的重大心血管/腦血管急性疾病發作，包括以下任何疾病：高血壓危象/腦病、未獲得控制的高血壓(收縮壓> 150 mmHg及/或舒張壓> 100 mmHg)、不穩定型心絞痛、短暫性腦缺血發作/中風、任何NYHA分類的鬱血性心衰竭(NYHA分類請參見納入條件)、需要治療的嚴重心律不整(心房顫動、陣發性室上性心動過速為例外)、血栓栓塞事件的病史(如心肌梗塞、中風或肺栓塞)、高血壓性腦病
8. 活性或未獲控制的感染
9. 已知HIV感染
10. 活動性A型肝炎(HAV)、B型肝炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(HCV)、D型肝炎病毒(HDV)或E型肝炎病毒(HEV)感染
11. 投予試驗治療前4週內嚴重感染，包括但不限於感染併發症的住院治療、菌血症或嚴重肺炎
12. 慢性肝臟疾病的病史或肝硬化的證據
13. 使參與者無法提供知情同意的失智症或心智狀態變化
14. 活性或疑似自體免疫疾病病史，包括但不限於全身性紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎、發炎性腸道疾病、與抗磷脂症候群相關的血管血栓、韋格納肉芽腫、薛格連氏症候群、貝爾氏麻痺、格蘭－巴雷症候群、多發性硬化症、血管炎，或腎絲球腎炎
有自體免疫性甲狀腺功能減退病史並接受穩定劑量之甲狀腺替代荷爾蒙治療的參與者，經醫療監測員核准可符合參與資格
患有第1型糖尿病並接受穩定胰島素療程且控制良好的參與者，經醫療監測員核准後可符合試驗參與資格
15. 特發性肺纖維化、肺炎(包括藥物引發性肺炎)、器質化肺炎(即閉塞性小支氣管炎、原因不明器質化肺炎等)，或篩選期間胸部電腦斷層(CT)掃描證實活性肺炎證據
可接受放射線部位(纖維化)出現放射線局部肺炎病史
16. 以x光檢查證實的雙側胸腔積液
17. 可合理懷疑具有試驗藥物使用禁忌症之疾病或狀況的任何其他疾病、代謝功能異常、理學檢查發現或臨床實驗室發現
18. 同時接受任何其他試驗藥物的治療(定義為目前無主管機關核准適應症的治療)
19. 免疫調節藥物：
a. 投予試驗治療前< 28天內接受任何以下藥物(例如：etanercept、infliximab、tacrolimus、cyclosporine、mycophenolic acid、alefacept或efalizumab [或類似藥物])的最後一劑
b. 先前使用免疫療法，包括但不限於任何細胞因子療法，尤其是介白素-2及介白素複合體、干擾素(IFN)-α、IFN-β
c. 常規免疫抑制療法(即針對器官移植、慢性風濕病)
20. 第1週期第1天前2週內使用全身性免疫抑制藥物治療，包括但不限於prednisone、cyclophosphamide、azathioprine、methotrexate、thalidomide和抗TNF劑
接受急性和/或低劑量全身性免疫抑制藥物治療(例如：用於反胃之一次性劑量dexamethasone、或長期使用<= 10mg /天prednisone、或等效劑量皮質類固醇)的參與者，在與醫療監測員討論並核准後可納入試驗。可使用吸入性皮質類固醇和鹽皮質素(例如：fludrocortisone)
21. 投予試驗治療前< 28天內使用最後一劑任何細胞生長抑制治療
22. 開始投予試驗治療前4週內接受放射療法，有限照野的緩和性放療除外
23 第1週期第1天前4週內投予活性減毒疫苗
其他排除條件
24. 投予試驗治療前< 28天內進行重大手術或發生重大創傷(不包括細針切片)、或手術後的傷口未完全癒合，或預期於試驗治療期間需要進行重大手術
25. 已知對RO6874281藥品或atezolizumab藥品之任何組成過敏，包括但不限於對中國倉鼠卵巢細胞製品或其他重組人類或人源化抗體過敏
26. 靜止狀態下重度呼吸困難，或需要輔助性氧氣療法

開始試驗治療前後需要輸血的參與者的參加資格應需與試驗委託者及試驗醫師討論

第I部分參與者的具體排除條件：
27. 篩選時以X光確認有胸腔積液(單側或雙側)的參與者
組別A和C：不曾接受檢查點抑制療法的NSCLC參與者：
28. 試驗納入前曾接受CPI療法(例如：抗CTLA4、抗PD1/L1)
組別B：曾接受檢查點抑制療法的NSCLC參與者：
29. 因CPI相關毒性或不耐受性而中止CPI療法的參與者
30. 任何因先前癌症免疫療法引起的免疫相關不良事件(AE) >=第3級之病史(使用替代療法治療的內分泌疾病除外)
組別D：曾接受檢查點抑制療法的NSCLC參與者：
31. 因CPI相關毒性或不耐受性而中止CPI療法的參與者
32. 任何因先前癌症免疫療法引起的免疫相關>=第3級AE之病史(使用替代療法治療的內分泌疾病除外)
33. 已知針對對照化療藥物gemcitabine或vinorelbine過敏和禁用
組別F：曾接受檢查點抑制療法、曾使用含鉑療程、不曾接受Docetaxel的NSCLC參與者：
34. 參與者接受其他非鉑類化療治療
35. 參與者因CPI相關毒性或不耐受性而停止CPI療法
36. 任何因先前癌症免疫療法引起的免疫相關>=第3級AE之病史(使用替代療法治療的內分泌疾病除外)

第II部分參與者的具體排除條件：
37. 篩選時以X光確認有胸腔積液(單側或雙側)的參與者

第III部分參與者的具體排除條件：
38. 可使用當地的治療方案治療參與者的疾病
組別G、I、J、K、M和N：不曾接受CPI療法的SCC參與者
39. 參加試驗之前，參與者不得接受過CPI療法(例如，抗CTLA-4、抗PD-1/L1)
組別H和L：曾接受CPI療法的SCCHN參與者
40. 參與者因CPI相關毒性或不耐受性而停止CPI療法
41. 任何因先前癌症免疫療法引起的免疫相關>=第3級AE之病史(使用替代療法治療的內分泌疾病除外)

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

試驗醫院：

三軍總醫院附設民眾診療服務處及其汀州院區.胸腔內科：張山岳、蔡鎮良
三軍總醫院附設民眾診療服務處及其汀州院區.胸腔外科：黃才旺
中國醫藥大學附設醫院.胸腔暨重症系：夏德椿、涂智彥、陳鴻仁、林裕超、陳家弘
台北榮民總醫院.外科部：黃建勝
台北榮民總醫院.病理檢驗部：周德盈、葉奕成
台北榮民總醫院.胸腔部：邱昭華、江起陸、蕭慈慧、趙恒勝
長庚醫療財團法人台北長庚紀念醫院及林口長庚紀念醫院.放射科：謝任富
長庚醫療財團法人台北長庚紀念醫院及林口長庚紀念醫院.肺腫瘤內視鏡科：楊政達、劉劍英、陳志弘、郭志熙、王智亮、柯皓文、徐稟智、枋岳甫、李適鴻
長庚醫療財團法人台北長庚紀念醫院及林口長庚紀念醫院.腫瘤科：張文震
長庚醫療財團法人高雄長庚紀念醫院.血液腫瘤科：李劭軒、饒坤銘、陳彥豪
長庚醫療財團法人高雄長庚紀念醫院.放射科：李易濰、林理涵
長庚醫療財團法人高雄長庚紀念醫院.胸腔內科：王金洲、林孟志、王逸熙、趙東瀛、鍾聿修、賴建豪、張晃智、曾嘉成、黃國棟、蔡熒煌
長庚醫療財團法人高雄長庚紀念醫院.胸腔心臟血管外科：呂宏益、羅乾鳴
長庚醫療財團法人高雄長庚紀念醫院.解剖病理科：黃昭誠
國立臺灣大學醫學院附設醫院.內科部：余忠仁、施金元、陳冠宇、何肇基、廖唯昱、許嘉林、蔡子修、楊景堯、吳尚俊
國立臺灣大學醫學院附設醫院.腫瘤醫學部：廖斌志、楊志新、林家齊、李日翔、林宗哲、徐偉勛
臺北榮民總醫院：羅永鴻
臺北榮民總醫院.胸腔部：黃煦晴

試驗計畫聯絡資訊
溫存真/02-6631-6039

試驗計畫受試者收納人數
本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 30 人，全球人數 786 人

評估指標(endpoint)
主要
1.無事件存活期(EFS)
2.整體存活期(OS)
次要
1.主要病理反應(mPR)率
2.病理性完全反應(pCR)率
3.PRO結果
4.安全性及耐受性

主要納入/排除條件
納入條件
o 招收”健康受試者”的試驗必須聲明僅有健康受試者會被招收並且對健康有適當定義；
o 招收有特定狀況或疾病的受試者(如:病人)的試驗必須對特定狀況或疾病有適當定義。
受試者類型和疾病特徵
1.簽署受試者同意書時至少年滿18歲，患有先前未治療、經病理學證實之可切除第II期、第IIIA期或第IIIB (N2)期NSCLC的男性/女性受試者(AJCC第8版)。淋巴結疾病需要病理學證實，而T3 (肋骨破壞)疾病僅需放射影像記錄。對於患有T2b或T4腫瘤的受試者，正子掃描(PET)可用以替代N1淋巴結病理學分期(N1淋巴結有或沒有腫瘤將不會改變受試者分層的實際期別)。
2.能夠接受試驗計畫書療法，包括必要的手術。
男性受試者：
3.男性受試者必須同意於最後一劑試驗治療後至少180天(針對具臨床相關基因毒性風險的試驗治療，乃是對應到清除任何試驗治療[pembrolizumab及/或任何活性合併治療]所需的時間加上額外90天[一個精子發生週期])內使用避孕措施，且在這段期間不捐贈精子，詳細說明如試驗計畫書附錄3：避孕指導與驗孕檢測)。
4.如果禁慾是受試者平時習慣且偏好的避孕方式，亦可接受以禁慾來避孕。
女性受試者：
5.a.) 女性受試者如果並非懷孕中(請參閱試驗計畫書附錄3：避孕指導與驗孕檢測)、非哺餵母乳中，且滿足下列至少一項條件，即具備參與資格：a.) 非試驗計畫書附錄3：避孕指導與驗孕檢測中所定義具有生育能力的女性(WOCBP)
或
b.) WOCBP同意於治療期間以及最後一劑試驗治療後至少180天(針對具基因毒性風險的試驗治療，乃是對應到清除任何試驗治療[pembrolizumab及/或任何活性合併治療]所需的時間加上30天[一個月經週期])內遵守試驗計畫書附錄3：避孕指導與驗孕檢測中的避孕指導。
受試者同意書
6.受試者為本試驗提供書面知情同意/未成年同意。受試者亦可以同意參與未來生物醫學研究。然而，受試者可以在不參加未來生物醫學研究的情況下參加本試驗。
疾病狀態特定條件
7.能夠遞交福馬林固定、石蠟包埋(FFPE)的腫瘤組織檢體塊。若無檢體塊，則遞交未染色玻片用於中央細胞程式死亡配體1 (PD-L1)檢測。更多詳細內容請參閱供應商實驗室手冊。
8.隨機分配前10天內美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)日常體能狀態為0至1。
9.具有適當的器官功能。檢體的採集時間點必須落在試驗治療開始前10天內。

排除條件
如果符合下列任一條件，將排除受試者參加本試驗：
1.WOCBP在第一劑試驗治療前24小時內尿液驗孕結果為陽性(參閱試驗計畫書附錄3)。如尿液檢測無法確認為陰性，將必須進行血清驗孕檢測。若血清驗孕檢測的結果為陽性，則不可參與試驗。
2.具有下列任一腫瘤位置/類型：
•涉及肺尖的NSCLC
•大細胞神經內分泌癌(LCNEC)
•肉瘤樣腫瘤
3.具有需要類固醇治療的(非感染性)肺炎/間質性肺病病史，或目前患有需要類固醇治療的肺炎/間質性肺病。
4.患有需要接受全身性療法的活動性感染。
5.曾進行異體組織/實體器官移植。
6.已知對於pembrolizumab、其活性物質及/或其任何賦形劑嚴重過敏(≥第3級)。
7.已知對於任何試驗化療藥物及/或其任何賦形劑嚴重過敏(≥第3級)。
8.過去2年中，患有自體免疫性疾病，且需要接受全身性治療(也就是使用疾病調節藥物、皮質類固醇或免疫抑制藥物)。替代性療法(例如：用以治療腎上腺或腦下垂體功能不足的甲狀腺素、胰島素或生理皮質類固醇替代性療法)不視為一種全身性治療，可允許使用。
9.已知曾遭受人類免疫缺乏病毒(HIV)感染。除非當地衛生主管機關規定，否則不須檢測HIV。
10.已知具有B型肝炎病史(定義為B型肝炎表面抗原[HBsAg]具反應性)或已知患有活動性C型肝炎病毒感染(定義為可測得HCV RNA [定性])。
註：除非當地衛生主管機關規定，否則不需進行B型肝炎和C型肝炎檢測。
11.已知有活動性結核病(TB；結核病桿菌)的病史。
12.由治療的試驗主持人判定，有任何證據顯示曾經或現有任何症狀、療法或實驗室異常而可能干擾試驗結果、妨礙受試者參與完整試驗或者參與試驗無法使受試者獲得最佳利益。
13.已知罹患精神疾病或物質濫用，且可能導致受試者無法配合試驗之要求。
先前/併用療法
14.先前曾接受抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2藥物，或導向其他共抑制性T細胞受體(例如：CTLA-4、OX-40、CD137)的治療。
15.隨機分配/治療分派前，受試者曾接受全身性抗癌療法(包括試驗性藥物)治療目前的惡性腫瘤。
註：針對其他醫療病況之先前療法的所有AE必須均已恢復到≤第1級或基期水平。可接受殘留≤第2級的神經病變。
註：開始試驗治療前必須已從任何先前手術程序中充分恢復
16.開始試驗治療前2週內曾接受放射療法。受試者身上的所有放射相關毒性必須已經恢復、不需要使用皮質類固醇，且未曾發生放射性肺炎。
17.曾於第一劑試驗藥物前30天內接受活性疫苗。活性疫苗的例子包括但不限於：麻疹、腮腺炎、德國麻疹、水痘/帶狀皰疹、黃熱病、狂犬病、卡介苗(BCG)和傷寒疫苗。季節性流感疫苗注射劑一般為死病毒疫苗，可允許使用；然而鼻內流感疫苗(例如：FluMist®)為活性減毒疫苗，不允許使用。
先前/同時參加臨床試驗
18.在第一劑試驗治療前4週內，正在參與或曾參與使用試驗性藥物的試驗或曾使用過試驗性的裝置。
註：已進入研究試驗追蹤期的受試者，只要與之前最後一次接受試驗性藥物的時間相距超過4週，則可參與本試驗。
診斷性評估
19.在接受第一劑試驗藥物前7天內，確診為免疫不全，或正在接受全身性類固醇療法(劑量超過每天10 mg的prednisone或等效藥物)或任何其他類型的免疫抑制療法。
20.過去(5年內)已知患有其他惡性腫瘤，且正在惡化或需要進行活性治療。
註：具有已接受可能根治療法之皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌、膀胱癌或是原位癌(例如：子宮頸原位癌、乳腺癌)的受試者不須排除。
其他排除條件
21.懷孕或正在哺乳，或者計畫於預期的試驗期間內(自篩選回診起，至最後一劑試驗治療後180天內)受孕或使他人受孕。

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

試驗醫院：
中山醫學大學附設醫院及其復健醫院.胸腔內科：吳銘芳、吳子卿、曹世明、王耀東
中山醫學大學附設醫院及其復健醫院.胸腔外科：陳志毅、夏君毅、林巧峯、黃旭志
長庚醫療財團法人台北長庚紀念醫院及林口長庚紀念醫院.肺腫瘤內視鏡科：楊政達、劉劍英、陳志弘、郭志熙、王智亮、柯皓文、林定佑、徐稟智、枋岳甫、李適鴻
長庚醫療財團法人台北長庚紀念醫院及林口長庚紀念醫院.胸腔內科：邱立忠
長庚醫療財團法人台北長庚紀念醫院及林口長庚紀念醫院.腫瘤科：張文震、張境夫
財團法人奇美醫院柳營分院.血液腫瘤科：陳昭勳、曹朝榮、黃文聰、林建良、陳尚文、林正耀、陳彥勳、蕭聖諺、高婉真
財團法人彰化基督教醫院.胸腔內科：林聖皓、陳正雄、葉金水、林慶雄、施穎銘、紀炳銓、林明泰、蔡偉宏、林俊維、黃國揚、詹博強
財團法人彰化基督教醫院.胸腔外科：王秉彥、黃章倫
國立成功大學醫學院附設醫院.內科部：蘇五洲
國立成功大學醫學院附設醫院.胸腔內科：林建中、葉裕民、吳尚殷、鍾為邦、楊思雋、蘇柏嵐、廖信閔
國立成功大學醫學院附設醫院.胸腔外科：曾堯麟、顏亦廷
國立臺灣大學醫學院附設醫院.病理部：張逸良
國立臺灣大學醫學院附設醫院.胸腔內科：余忠仁、施金元、廖唯昱、陳冠宇、何肇基、許嘉林、蔡子修、楊景堯
國立臺灣大學醫學院附設醫院.胸腔外科：陳晉興、郭順文、徐紹勛
國立臺灣大學醫學院附設醫院.腫瘤醫學部：楊志新、林家齊、李日翔、林宗哲、廖斌志、徐偉勛
臺中榮民總醫院.胸腔內科：楊宗穎、徐國軒、曾政森、黃彥翔
臺中榮民總醫院.胸腔外科：莊政諺、林志鴻
臺北醫學大學附設醫院.病理科：陳志榮
臺北醫學大學附設醫院.胸腔內科：郭漢彬、周百謙、鍾啟禮、蕭世欣、李凱靈、周俊良
臺北醫學大學附設醫院.胸腔外科：吳玉琮
衛生福利部雙和醫院.胸腔內科：李岡遠、羅青山、馮博皓
衛生福利部雙和醫院.胸腔外科：郭光泰

試驗計畫聯絡資訊
謝祥燦/02-27302128

試驗計畫受試者收納人數
本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 40 人，全球人數 300 人

評估指標(endpoint)
1.主要評估指標：
- EFS
- pCR (在手術切除之肺癌檢體及所有採樣之局部淋巴結完成評估之後，缺乏任何存活腫瘤細胞)

2.次要評估指標：
- DFS
- mPR (在手術切除之肺癌檢體完成評估之後，在肺部原發性腫瘤中有≤10%的存活腫瘤細胞)
- OS
- EFS
- pCR
- DFS
- mPR
- OS
- EORTC QLQ-C30及EORTC QLQ-LC13自基期以來的變化及EORTC QLQ-C30發生惡化的時間
- Durvalumab的濃度
- 出現durvalumab的抗藥抗體(ADA)
 

主要納入/排除條件
納入條件
您必須符合下列所有納入條件，且未符合任何排除條件時，才能參加試驗：

1 願意簽署受試者同意書，包含遵從受試者同意書(ICF)及本試驗計畫書所列出的要求與限制
2 在進行任何必要的試驗特定程序、檢體採集和分析前，提供已簽名並標註日期的書面受試者同意書
3 在採集用於基因分析的檢體前，提供已簽名並標註日期的書面受試者同意書
4 篩選時年齡≥ 18歲。(臺灣法定成年人為年滿20歲)
5 具有新診斷和先前未接受治療，組織學或細胞學記錄確診為非小細胞肺癌(NSCLC) 的患者。患者應具有可手術切除(第IIA期至選定[即N2]第IIIB期)之疾病(依據第8版胸腔腫瘤醫學分期手冊[IASLC胸腔腫瘤醫學分期手冊，2016年版])，並且適合在篩選時進行肺葉切除術、袖型截除術或雙肺葉切除術。
– 篩選期時，必須由多科醫師共同評估原發性NSCLC可完整手術切除，評估團隊中必須包括肺癌手術的胸腔外科醫師，以作為主要醫療專業
。 僅根據腫瘤的大小（大於 7 公分）將 T4 腫瘤定義為 T4 才符合資格；任何其他原因（例如附著於以下任何結構：橫膈膜、縱隔膜、心臟、大血管、氣管、喉返神經、食道、椎體、隆突）造成的 T4 將被視為不符合資格。
– 結節狀態應在手術前經由全身18氟代脫氧葡萄糖正子斷層掃描(FDG-PET)檢查，再加上額外顯影強化電腦斷層掃描(CT)檢查。若縱膈膜的正子斷層掃描(PET)/CT掃描呈現陽性，或掃描結果為陰性但腫瘤(T) > 3 cm、為中央部位腫瘤或臨床淋巴結第一期 (cN1)，則建議透過支氣管內超音波、縱膈腔鏡或胸腔鏡進行切片確認結節狀態。
– 分期時，必須進行使用腦部核磁共振造影(MRI；建議) 搭配靜脈注射(IV)顯影劑或靜脈注射(IV)顯影劑的腦部CT。
6 納入時，世界衛生組織(WHO)/ 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG) 的體能狀態為0或1
7 在基準期時，至少有1處未接受過放射治療的病灶，且符合實體腫瘤反應評估標(RECIST) 1.1版定義之目標病灶(TL)。且必須在隨機分配前28天內，以CT或MRI掃描進行腫瘤評估。
8 先前未曾接受免疫媒介治療，包含但不限於：其他抗細胞毒性T淋巴細胞蛋白4(CTLA-4)、抗程序性細胞死亡1 (PD-1)、抗程序性細胞死亡配體1和抗程序性細胞死亡配體2 (PD-L2)抗體，但抗癌疫苗治療除外。
9 良好的器官及骨髓功能，定義如下：
– 血紅素 ≥ 9.0 g/dL
– 絕對嗜中性白血球計數 ≥ 1.5 x 109/L
– 血小板數量 ≥ 100 x 109/L
– 血清膽紅素 ≤ 1.5 倍正常值上限(ULN)。此條件不適用於經確認患有吉伯特氏症候群(Gilbert’s Syndrome)的患者，這類患者諮詢醫師後則可以加入試驗。
– 丙胺酸轉胺酶(ALT)和天門冬胺酸轉胺酶(AST) ≤ 2.5倍正常值上限
– 肌酸酐清除率(CL)測量值 > 40 mL/min，或以Cockcroft-Gault公式(利用實際體重)推算出的CL > 40 mL/min
10 預期壽命至少12週
11 體重 > 30 kg
12 男性和/或女性
13 在隨機分配前，必須了解您的腫瘤的PD-L1狀態，以Ventana PD-L1 (SP263)免疫組織化學染色(IHC)法進行確認，由中央實驗室使用福馬林固定石蠟包埋檢體完成檢測。PD-L1檢測的檢體可能包括下列項目：
﹣ 新採集腫瘤檢體組織(建議)或庫存檢體組織(< 3個月內)。
﹣ 若您已在另一項AstraZeneca試驗的篩選流程中檢驗PD-L1狀態，可使用經由Ventana檢定法完成評估分析的結果。
14 在篩選期間提供腫瘤足夠的腫瘤切片檢體，以在適當時評估和確認表皮生長因子受體(EGFR)及間變性淋巴瘤激酶(ALK)狀態(以及如上所述的PD-L1狀態)。若當地實驗室將進行 ALK 檢測，必須使用經過完整驗證、當地法規核准的試劑組。必須進行中央檢測以確認EGFR狀態。腫瘤中具有Kirsten大鼠肉瘤(KRAS)突變的患者無需進行EGFR/ALK檢測，且患有鱗狀細胞癌的患者無需進行ALK檢測。
手術資格（在篩選時進行評估）：
15 如果由主治外科醫師根據基準期檢查結果確定，預定進行的手術為肺葉切除術、袖狀截除術或雙肺葉切除術，則該患者將適合納入。
16 根據跨學科評估，認為患者應具有充足的心肺功能。使用支氣管擴張劑前後第 1 秒用力呼氣量(FEV1)為1.0 公升，且術後預測值 >40%。使用這些截止值做為評估切除術的適合候選資格，應以心肺運動檢測的結果為指引，如歐洲腫瘤學學會(European Society for Medical Oncology, ESMO)關於治療前風險評估的指引所概述。切除前需要同時進行FEV1和一氧化碳瀰漫量(DLCO)檢查以評估肺功能。
排除條件
您需未符合下列任何排除條件，才可參加試驗：
1 曾接受異體器官移植
2 患有活動性或先前確診的自體免疫或發炎性疾患(包括腸道炎[例如：結腸炎或克隆氏症]、憩室病[憩室病除外]、全身性紅斑性狼瘡、類肉瘤病症候群或韋格納氏症症候群(Wegener syndrome) [例如：肉芽腫性血管炎、瀰漫性毒性甲狀腺腫(Grave’s disease)、類風濕性關節炎、腦下垂體炎或葡萄膜炎])。以下情況除外：
– 您有白斑症(vitiligo)或禿髮
– 您為穩定接受賀爾蒙補充療法的甲狀腺功能不足者(例如：橋本氏(Hashimoto)症候群後)
– 不需要全身性治療的慢性皮膚病
– 過去5年內您未曾發生活動性疾病者可以納入，惟應先諮詢試驗醫師/醫學科學家
– 僅使用飲食控制乳糜瀉患者
3 控制不良的間發性疾病，包括但不限於持續或活動性感染、症狀性的充血性心臟衰竭、控制不良的高血壓、不穩定型心絞痛、控制不良的心律不整、活動性間質性肺病(ILD)、伴隨腹瀉症狀的嚴重慢性胃腸道疾病，或會限制遵守試驗要求的精神疾病/社會情況、大幅增加不良事件風險，或影響患者簽署書面受試者同意之能力
4 其他原發性惡性腫瘤病史，以下除外：
– 惡性腫瘤已接受過意圖治癒之治療，並於施用第一劑試驗藥物之前≥ 5年未再罹患活動性疾病，且復發的風險低
– 已適當治療的非黑色素瘤皮膚癌或沒有罹病證據的惡性痣
– 已適當治療且無疾病徵象的原位癌
5 活動性原發性免疫不全病史
6 患有活動性感染，包括肺結核病(經臨床評估，包含臨床病史、理學檢查及放射影像檢查，並依當地實務做法的結核病檢驗)、B型肝炎(已知B型肝炎病毒表面抗原[HBsAg]檢驗結果陽性)、C型肝炎病毒(HCV)或人類免疫缺乏病毒(HIV第1/2型抗體為陽性)。若您曾經感染HBV或 HBV感染已經緩解(定義為帶有B型肝炎核心抗體，但無HBsAg)，可參加試驗。若您的HCV抗體為陽性，但以聚合酶連鎖反應檢測HCV核醣核酸(RNA)為陰性，則可參加試驗。
7 經由多科醫師會診評估判定為無法手術切除之NSCLC，評估團隊中必須包括肺癌手術的胸腔外科醫師，以作為主要醫療專業
8 將術前放射治療做為您照護計畫一部分
9 您具有腦轉移或脊髓壓迫。您在參加試驗前將接受一次腦部MRI (建議)或使用IV顯影劑的高品質CT。
10 第IIIB期N3及第IIIC期、IVA和IVB 的非小細胞肺癌
11 由最多3張心電圖(在30分鐘內)推算、且以Fridericia公式針對心跳速率校正後的平均QT間期(QTcF) ≥ 470 ms
12 已存在超過一種原發性腫瘤，例如組織學證實混合小細胞肺癌及非小細胞肺癌；能代表不同原發性腫瘤的同時性或異時性腫瘤
13 已知對試驗藥物或試驗藥物的賦形劑過敏或高度敏感的患者
14 對於當地仿單標示之含鉑雙重化療有醫療禁忌
15 納入時預定手術包括任何以下程序的患者：全肺切除術、肺結節切除，或楔形切除術
16 接受任何同步化療、試驗藥物、生物製劑或荷爾蒙療法之癌症治療。可接受併用荷爾蒙療法為治療非癌症相關的疾病 (例如荷爾蒙補充療法)。
17 在第一劑試驗藥物前4週內，曾接受超過30%的骨髓放射治療或大範圍的放射治療
18 第一劑試驗藥物前30天內施打活性減毒疫苗。註：您如已進入試驗，試驗藥物治療期間至最後一劑試驗藥物後30天內，不得接種活性疫苗。
19 接受第一劑試驗藥物前28天內曾進行重大手術(由試驗主持人定義)。
20 目前或第一劑durvalumab前14天內曾使用免疫抑制藥物。但以下情況除外：
– 鼻滴劑、吸入式、局部類固醇或局部注射類固醇 (例如：關節內注射)
– 全身性皮質類固醇的生理劑量為不超過 prednisone每日劑量10毫克或等價劑量
– 作為過敏反應預防用藥的類固醇(例如：CT掃描前置用藥)
21 過去4週內曾參加使用試驗藥物的其他臨床試驗
22 先前在本試驗已分配到試驗藥品
23 同時參加其他臨床試驗，除非該試驗為觀察性(非介入性)臨床研究或處於介入性試驗的追蹤期
24 先前的durvalumab臨床試驗治療中接受過隨機分配或治療，不論是否分配至治療組
25 若您為懷孕或哺乳的女性，或從篩選期到最後一劑試驗藥物後90天內，具有生育能力而不願意使用有效避孕措施的男性或女性者。
26 若經試驗主持人判定，您無法配合試驗程序、限制與要求，則不應參加試驗。
27 參加本試驗選擇性(DNA)基因研究部分的排除條件包括：
– 先前曾接受異體骨髓移植
– 基因檢體採集前120天內，曾接受未去除白血球細胞的全血輸血
28 具有檢測結果記錄，確認存在EGFR突變(EGFRm)或ALK轉位的患者

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

試驗醫院：
中國醫藥大學附設醫院.胸腔暨重症系：夏德椿、涂智彥、陳鴻仁、林裕超、李嘉翔、鄭文建
台灣基督長老教會馬偕醫療財團法人馬偕紀念醫院.胸腔內科：蘇健、楊勝雄、顏嘉德
長庚醫療財團法人台北長庚紀念醫院及林口長庚紀念醫院.呼吸胸腔科：楊政達
長庚醫療財團法人台北長庚紀念醫院及林口長庚紀念醫院.肺腫瘤內視鏡科：郭志熙、王智亮、柯皓文、徐稟智、枋岳甫、李適鴻、劉劍英、陳志弘
長庚醫療財團法人台北長庚紀念醫院及林口長庚紀念醫院.腫瘤科：張文震
長庚醫療財團法人高雄長庚紀念醫院.血液腫瘤科：李劭軒
長庚醫療財團法人高雄長庚紀念醫院.放射科：李易濰、林理涵
長庚醫療財團法人高雄長庚紀念醫院.胸腔內科：王金洲、林孟志、張晃智
國立成功大學醫學院附設醫院.內科部：林建中、蘇柏嵐
國立成功大學醫學院附設醫院.腫瘤醫學部：蘇五洲、蘇文彬、葉裕民、吳尚殷、鍾為邦、蔡瑞鴻
國立臺灣大學醫學院附設醫院.胸腔科：余忠仁、施金元、陳冠宇、何肇基、廖唯昱、蔡子修、許嘉林、楊景堯、吳尚俊
國立臺灣大學醫學院附設醫院.腫瘤醫學部：楊志新、林家齊、李日翔、林宗哲、廖斌志、徐偉勛

試驗計畫聯絡資訊
陳星達 02-6631-6243

試驗計畫受試者收納人數
本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 25 人，全球人數 1005 人

評估指標(endpoint)
主要指標
- PFS：自隨機分配日至發生經證實疾病惡化或任何原因死亡(以先發生者為準)的時間。
- OS：自隨機分配日至任何原因死亡的時間。

次要指標
- 不良事件(AE)
- 因AE導致試驗治療停止。
- 下列歐洲癌症研究與治療組織生活品質問卷(EORTC QLQ)和QLQ肺癌單元13 (LC13)量表/題目，自基期(隨機分配)以來的變化以及TTD；TTD的定義是從基期(隨機分配)開始，直到首次發生惡化> 10分(且下一次回診確認惡化> 10分)所經過的時間：
- 整體健康狀態/QoL (C30/第29和30題)
- 咳嗽(LC13/第1題)
- 胸痛(LC13/第10題)
- 呼吸困難(C30/第8題)
- 身體機能(C30/第1至第5題)
 

主要納入/排除條件
納入條件
欲符合本試驗納入資格，受試者必須：
受試者類型和疾病特徵
1. 有以組織學或細胞學方法確認的非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)之診斷。
2. 患有第4期非鱗狀NSCLC (T不限，N不限，M1a、M1b或M1c－美國癌症聯合會(AJCC)第8版)。
3. 經確認沒有表皮生長因子受體(EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(ALK)或ROS1(一種受體酪胺酸激酶)導向療法之適應症(經證實不存在腫瘤活化型EGFR突變，且不存在ALK和ROS1基因重排，或存在K-Ras突變)。
4. 由當地試驗醫師/放射學評估判定，患有RECIST 1.1中定義的可測量疾病。若可測量病灶位於先前接受放射線照射之區域，若有自放射治療完成後病灶擴大的證據，則可視為可測量(可被選為目標病灶)。
5. 已提供先前未照射放射線之腫瘤病灶的庫存腫瘤組織檢體或新取得的粗針或切除性切片。福馬林固定、石蠟包埋(FFPE)的組織塊較切片為佳。新取得的切片檢體應優先於留存組織。
6. 預期餘命為至少3個月。
7. 開始試驗治療前7天內，美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態分數為0或1。
8. 患有未曾接受全身性治療之晚期/轉移性NSCLC。曾接受輔助性或前導性治療者，若輔助性/前導性治療已在發生轉移性疾病前至少12個月前完成，則有受試資格。
9. 顯示具有充分的器官功能。所有篩選實驗室檢測，應在接受第一劑試驗治療前10天內進行。
人口統計學資料
10. 於簽署受試者同意書當時，須年滿18歲。(台灣法定成年人須滿 20 歲)
男性受試者
11. 男性受試者在治療期間和最後一劑試驗治療後至少180天，需同意遵守下列事項，方具有試驗資格：
• 避免捐贈精子
• 不可進行異性性行為，若此為偏好的日常生活方式(長期並持續禁慾)且同意維持禁慾
或
• 同意進行避孕，除經確認為無精子(輸精管結紮術或繼發於醫療原因[試驗計畫書附錄5])，詳細說明如下：
- 與具生育能力且目前尚未懷孕的女性(WOCBP)進行陰莖-陰道性行為時，同意使用男性保險套且伴侶使用另一種避孕方法。註：伴侶懷孕或正在哺乳的男性，必須同意不可進行陰莖-陰道性行為或每次進行陰莖-陰道性交時必須使用男性保險套。
男性使用的避孕方法必須符合當地有關臨床試驗參與者避孕方法的規定。若當地法規針對試驗治療的避孕條件較上述要求更為嚴格，則依當地法規為主。
女性受試者
12. 女性受試者如果並非懷孕或哺餵母乳中，且滿足下列至少1項條件，則具有參加資格：
a) 不具有生育能力
或
- b) 具有生育能力者在治療期間及最後一劑試驗治療後至少180天內，如試驗計畫書附錄5所述需使用高度有效的避孕方法(年失敗率< 1%)，或避免與異性進行性行為若此為其偏好且平常採行的生活型態(長期且持續禁慾)，且須同意不捐贈卵子(卵/卵母細胞)給他人、或是冷凍/儲存這段期間產生之卵子做為本人後續生育之使用。試驗醫師應在開始第一劑試驗治療時，評估避孕方法失敗(即不配合、近期才開始使用)的可能性。
- 具有生育能力的女性，需要在首次試驗治療的24小時內(血清為72小時)取得高敏感性尿液檢測之陰性結果(依當地法律規定)。
- 其他關於試驗治療期間及試驗治療後之懷孕檢測規定請見計劃書附錄5。
- 試驗醫師有責任審閱受試者的病史、月經史、以及最近的性交活動，以減低納入未檢出之剛懷孕女性的風險。
女性使用的避孕方法必須符合當地有關臨床試驗參與者避孕方法的規定。若當地法規針對試驗治療的避孕條件較上述要求更為嚴格，則依當地法規為主。
受試者同意書
13. 受試者(也可以是法定代理人)為本試驗提供書面知情同意。受試者也可提供未來生物醫學研究的書面同意。然而，受試者可以只參加主試驗而不參與未來生物醫學研究。
14. 由中央造影審查判定，在完成試驗之誘導期後其NSCLC呈現完全反應(CR)/部分反應(PR)或穩定疾病(SD)。
15. 在隨機分配前回診時所測定(此回診之最近一次測定)之美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態分數為0或1。
16. 於誘導期試驗治療後發生的不良事件(除了掉髮、第2級疲勞、≤第2級需要治療或賀爾蒙替代療法之內分泌相關的不良事件以外，針對貧血及肌酸酐清除率，計畫書表3所提供之指導方針可作為參考)已緩解至 ≤第1級或基準線。
17. 如上述實驗室數值(表2)指示，具有良好的器官功能。
18. 無使用排除條件中所明確限制的藥物或疫苗(試驗計畫書第5.2節)。
19. 沒有正在懷孕或哺乳，或計畫於預計的試驗期間內(自隨機分配前回診開始到最後一次試驗治療後180天內) 準備受孕或使他人受孕。
20. 未撤回同意繼續治療。
21. 經試驗醫師判斷，持續參加試驗有臨床的益處。

排除條件
若受試者符合下列任一條件，將排除其參加本試驗：
醫療狀況
1. 罹患主要含鱗狀細胞組織學的NSCLC。混合型腫瘤將根據主要細胞類型分類；若出現小細胞特性，則不符資格。
2. 已知患有其他惡性腫瘤，且正在惡化或於過去3年內惡化而需要進行治療。
註：患有皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌或是原位癌(例如乳癌、子宮頸原位癌)，且已接受可能治癒療法，則不須排除。
3. 已知具有活性中樞神經系統轉移及/或癌性腦膜炎。曾接受腦轉移治療者，如果於臨床上穩定至少2週、沒有新的或擴大中的腦部轉移的證據，而且在施用試驗藥物前3天也未使用類固醇，則可參與試驗。根據此定義，穩定腦部轉移應在投予第一劑試驗藥物前確立。已知有未接受過治療之無徵候性腦部轉移(即無神經症狀、不需要使用皮質類固醇、無或輕微周邊水腫且無病灶> 1.5 cm)的受試者可參與試驗，但必須將腦部視為疾病部位定期接受腦部造影檢查。
4. 對於pembrolizumab和/或其任何賦形劑嚴重過敏(≥第3級)。
5. 已知對cisplatin、carboplatin、pemetrexed或olaparib的任何成分或賦形劑過敏。
6. 過去2年中，患有需要接受全身性治療(意即使用疾病調節藥物、皮質類固醇或免疫抑制藥物)的活動性自體免疫疾病。補充療法(例如：用以治療腎上腺或腦下垂體功能不足的甲狀腺素、胰島素或生理皮質類固醇補充療法)不視為一種全身性治療，可允許使用。
7. 接受第一劑試驗治療前7天內，經診斷為免疫缺乏或正接受慢性全身性類固醇療法(每天使用超過prednisone 10 mg之同等劑量)，或任何其他形式的免疫抑制療法。
8. 曾經罹患(非感染性)需類固醇治療的肺炎或目前患有肺炎。
9. 目前患有需要接受全身性療法的感染。
10. 已知為人類免疫缺乏病毒(HIV)感染。除非當地衛生主管機關規定，否則不須進行HIV檢測。
11. 已知具有B型肝炎病史(定義為B型肝炎表面抗原具反應性)或已知患有活動性C型肝炎病毒感染(定義為可測得HCV RNA [定性])。
註：除非當地衛生主管機關規定，否則不需進行B型肝炎和C型肝炎檢測。
12. 已知有活動性結核病(TB；結核病桿菌)的病史。
13. 具症狀之腹水或肋膜積液。這些症狀在接受治療(包括治療性胸腔或腹腔穿刺術)後達到臨床上穩定者，可有受試資格。
14. 曾經患有間質性肺部疾病。NSCLC的淋巴管擴散不予排除。
15. 患有骨髓增生不良症候群(MDS)/急性骨髓性白血病(AML)或出現可能為MDS/AML之特徵。
曾使用/併用治療
16. 在第一劑試驗治療前：
a. 先前曾接受全身性細胞毒性化療治療轉移性疾病。
b. 先前曾接受抗腫瘤生物療法(如erlotinib、crizotinib、cetuximab)治療轉移性疾病。
c. 接受重大手術(在試驗治療前3週內)，或尚未自重大手術造成的任何作用恢復。
17. 曾接受olaparib或任何其他多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制劑治療。
18. 在第一劑試驗治療前6個月內，曾接受>30 Gy的肺部放射療法。
19. 預期在試驗期間需要接受任何其他的抗腫瘤療法。
20. 曾接受包含抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2藥物的療法，或含有直接針對其他刺激或共同抑制之T細胞受體(例如：CTLA-4、OX 40、CD137)的藥物。
21. 曾於第一劑試驗治療前30天內接受活性或減毒活疫苗。註：可允許使用非活性疫苗。
22. 無法中斷使用aspirin或其他非類固醇抗發炎藥物，但不包括每日劑量≤ 1.3 g且持續5天期間的aspirin (若為長效型藥物，例如piroxicam，則為8天期間)。
23. 無法或不願意服用葉酸或維生素B12補充劑。
24. 第一劑試驗治療前28天內，曾接受聚落刺激因子(例如顆粒性白血球聚落刺激因子[G-CSF]、顆粒性白血球-巨噬細胞聚落刺激因子[GM-CSF]或重組型紅血球生成素)。註：針對誘導期後/隨機分配前，則為隨機分配前14天內。
25. 目前正在使用強效(例如itraconazole、telithromycin、clarithromycin、以ritonavir或cobicistat補強之蛋白酶抑制劑、indinavir、saquinavir、nelfinavir、boceprevir、telaprevir)或中度(例如ciprofloxacin、erythromycin、diltiazem、fluconazole、verapamil)細胞色素P450 (CYP)3A4抑制劑，且試驗期間無法停藥。開始投予olaparib前的必要洗除期為2週。
26. 正在使用強效(例如phenobarbital、enzalutamide、phenytoin、rifampicin、rifabutin、rifapentine、carbamazepine、nevirapine以及貫葉連翹)或中度(例如bosentan、efavirenz、modafinil) CYP3A4促效劑，且試驗期間無法停藥。開始投予olaparib前的必要洗除期phenobarbital為 5週以及其他藥物3週(21天)。
先前/同時參加臨床試驗
27. 在第一劑試驗治療前4週內，正在參與或曾參與使用試驗性藥物的試驗，或曾使用試驗性醫療器材。
註：已進入試驗追蹤期的受試者，若距離最後一次接受試驗性藥物的時間已超過4週，則可能參與本試驗。
診斷性評估
28. 根據試驗醫師判斷，出現未獲控制之潛在可逆性心臟疾病(例如不穩定缺血、未獲控制的徵候性心律不整、鬱血性心臟衰竭、電解質失調等)，或受試者患有先天性QT間隔延長症候群。
其他排除條件
29. 經負責治療的試驗醫師判定，基於嚴重、未獲控制的醫療疾患或非惡性腫瘤全身性疾病，認定有嚴重的醫療風險。例子包括但不限於未獲控制的心室性心律不整、近期(3個月內)發生的心肌梗塞、未獲控制的重大癲癇疾患、不穩定的脊髓壓迫，或上腔靜脈症候群。
30. 已知罹患精神疾病或藥物濫用，可能影響受試者配合試驗要求。
31. 正在懷孕或哺乳，或計畫於試驗預計期間內(自篩選回診起，至最後一劑試驗治療後180天內)懷孕或使他人受孕。
32. 無法吞嚥口服藥物或有會影響藥物吸收的腸胃疾病(例如胃切除術、部分腸道阻塞或吸收不良)。
33. 曾接受異體組織/實體器官的移植。
34. 緩和性放射治療完成的時間在第一劑試驗治療前7天內。受試者必須已從所有放射治療相關毒性中復原且無需使用皮質類固醇。