癌症之旅

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

試驗醫院：
台中榮民總醫院：楊宗穎、徐國軒、曾政森、黃彥翔、李柏昕
台北榮民總醫院：陳育民、羅永鴻、趙恒勝、黃煦晴、曾彥寒、沈佳儀
奇美醫療財團法人柳營奇美醫院：陳昭勳、曹朝榮、黃文聰、林建良、陳尚文、林正耀、陳彥勳、蕭聖諺、高婉真
長庚醫療財團法人林口長庚紀念醫院：楊政達、郭志熙、劉劍英、張文震、陳志弘、王智亮、柯皓文、枋岳甫、邱立忠、蕭靜熹、陳宏吉、李適鴻、徐稟智、吳教恩、林定佑、張境夫
國立臺灣大學醫學院附設醫院新竹分院：李日翔、余忠仁、柯政昌、溫岳峰、于鎧綸、陳論哲、吳常瑋、吳旭、李宜潔
衛生福利部雙和醫院：李岡遠、馮博皓、羅青山、葉雲凱、鄭景泉

試驗計畫聯絡資訊
陳又綺; 02-27302358

試驗計畫受試者收納人數
本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 48 人，全球人數 1000 人

評估指標(endpoint)
1. 在作為 TROP2 生物標記陽性局部晚期或轉移性 NSCLC 參與者的第一線治療時，以 BICR 評估的 PFS 證明 Dato-DXd 併用 durvalumab 和 carboplatin 相對於 pembrolizumab 併用含鉑化療的優越性
2. 在作為 TROP2 生物標記陽性局部晚期或轉移性 NSCLC 參與者的第一線治療時，以評估整體存活期 (OS) 證明 Dato-DXd 併用 durvalumab 和 carboplatin 相對於 pembrolizumab 併用含鉑化療的優越性

主要納入/排除條件
只有在符合以下所有條件時，受試者才有資格納入本試驗：
年齡
1. 受試者在篩選時必須 ? 18 歲。
受試者類型與疾病特性
2. 罹患以組織學或細胞學方法證實且符合下列條件的非小細胞肺癌（NSCLC）：
(a) 在隨機分配時，屬於不適合進行手術切除或決定性化放療的第 IIIB 或第 IIIC 期疾病，或屬於第 IV 期轉移性 NSCLC 疾病，且未曾接受化療或其他全身性療法作為第 IIIB 期、第 IIIC 期或第 IV 期 NSCLC的第一線治療。曾為了早期疾病（第 I 至 IIIA 期）接受含鉑輔助性、前導輔助性或決定性化放療，且在最後一劑檢查點抑制劑、化療或其他全身性抗癌療法的 ＞ 6 個月後已發生惡化的受試者符合資格。
(b) 缺少增敏性 EGFR 腫瘤組織突變（例如：外顯子 19 缺失或外顯子 21 L858R、外顯子 21 L861Q、外顯子 18 G719X 或外顯子 20 S768I 突變），以及 ALK 和 ROS1 重組。
(c) 在 NTRK、BRAF、RET、MET 或任何其他可作用的驅動致癌基因上（這些基因有當地核准的第一線標靶療法可用），沒有已證實的腫瘤基因體變異結果。
註：腫瘤帶有 KRAS 突變的受試者，符合資格參加本試驗。
3. ECOG PS （美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態）為 0 或 1，且在首次給藥日前 2 週內無惡化。
4. 在簽署受試者同意書（即開始篩選）之前採集的福馬林固定石蠟包埋（FFPE）腫瘤檢體（詳請參閱試驗計畫書第 8.6.1.1 節和實驗室手冊）。
5. 有腫瘤 PD-L1 狀態，定義為 TC ＜ 1%、TC 1% 至 49% 或 TC ? 50%，由中央實驗室使用 VENTANA PD-L1（SP263） IHC 分析法判定。中央實驗室之 PD-L1 狀態未知的受試者不符合試驗資格。
6. 使用 VENTANA TROP2 IHC + QCS 分析法（臨床試驗分析法）回溯性判定的 TROP2 生物標記狀態，或在 CAP/CLIA 實驗室經驗證 TROP2 IHC + QCS 分析法後之前瞻性判定的 TROP2 生物標記狀態。在實施前瞻性檢測後，中央實驗室之 TROP2 生物標記狀態未知的受試者將不符合試驗資格。
7. 在基準期時有至少 1 處先前未接受放射線照射且符合實體腫瘤反應評估標準1.1 （RECIST 1.1）資格的目標病灶（TL），並在基準期可使用 CT 或 MRI 準確測出最長直徑? 10 mm（淋巴結除外，淋巴結必須短軸 ? 15 mm），而且適合作準確的重複測量。
8. 隨機分配前 7 天內有適當的骨髓儲量和器官功能，定義如下：
? 血紅素 ? 9.0 g/dL（不允許在篩選評估前 1 週內接受紅血球／血漿輸注）。
? 絕對嗜中性白血球計數 ? 1.5 × 109/L（不允許在篩選評估前 1 週內使用顆粒性白血球群落刺激因子）。
? 血小板計數 ? 100 × 109/L（不允許在篩選評估前 1 週內接受血小板輸注）。
? 國際標準化比值／凝血?原時間，以及部分凝血活?時間或活化部分凝血活?時間 ? 1.5 × 正常值上限（ULN）。
? 基準期時，總膽紅素（TBL）? 1.5 × ULN；或若證實患有吉伯特氏症候群（非結合性高膽紅素血症）或肝臟轉移，則為 ＜ 3 × ULN。
? 丙胺酸轉胺?（ALT）和天門冬胺酸轉胺?（AST）? 3 × ULN（患有肝臟轉移的受試者則為 ＜ 5 × ULN）。
? 依據 Cockcroft-Gault 公式判定肌酸酐清除率（CrCL）計算值 ＞ 40 mL/分鐘（使用實際體重）。
9. 最短預期壽命為 12 週。
10. 男性和／或女性
男性或女性所使用的避孕方法，應符合有關臨床試驗受試者避孕方法的當地法規。
11. 與未絕育男性伴侶有性行為的具生育能力女性，（血清）驗孕結果為陰性。
12. 女性受試者必須已停經 1 年後、已透過手術絕育，或正在使用 1 種高度有效的避孕方法（高度有效的避孕方法定義為：持續且正確使用時可達到每年不到 1% 的失敗率）。針對正在接受荷爾蒙替代療法 (HRT) 的女性，請參見試驗計畫書附錄 G。欲與未絕育男性伴侶有性生活，則必須同意使用 1 種高度有效的避孕方法（如需高度有效避孕的完整清單，請參見試驗計畫書附錄 G）。他們應該在篩選期間開始使用其所選的避孕方法，並在整個藥物治療期間和藥物清除期持續使用（請參閱試驗計畫書附錄 G）。
13. 男性受試者若有意與具生育能力的女性伴侶有性生活，則必須已透過手術絕育，或者從篩選時開始、在整個試驗期間和藥物清除期（請參見試驗計畫書附錄 G）使用高度有效的避孕方法（請參見試驗計畫書附錄 G），以防止伴侶懷孕。男性參與者在此同一期間不得冷凍或捐贈精子。
14. 如試驗計畫書附錄 A 所述，有能力提供經簽署的受試者同意書，其包含遵從受試者同意書 (ICF) 及本試驗計畫書所列的要求與限制。受試者若符合下列任何條件，則不得參與試驗：
醫療病況
1. 依據試驗主持人判定，有任何疾病證據（例如重度或未受控制的全身性疾病，包括活動性出血疾病、活動性感染、活動性間質性肺病 [ILD]／肺炎、合併腹瀉的嚴重慢性胃腸道疾病、心理疾病／社交狀況或重大心臟疾病）或有異體器官移植史，而由試驗主持人判定為會導致受試者不適合參與試驗，或將影響對試驗計畫書的遵從度。
2. 有另一種原發性惡性腫瘤的病史，但以下除外：以治癒性目的治療且第一劑試驗介入治療前 3 年間無已知活動性疾病且具有低復發潛在風險的惡性腫瘤、經適當切除的皮膚基底細胞癌或皮膚鱗狀細胞癌、曾接受潛在治癒性療法的惡性雀斑，或經適當治療且無疾病證據的原位疾病。
3. 小細胞肺癌和非 NSCLC 的混合型組織學型態；NSCLC 的類肉瘤組織學變體。
4. 因先前抗癌療法引起持續性毒性（不包括掉髮或白斑），但尚未緩解至 ? 第 1 級或基準期狀態。註：經試驗主持人認定，可納入患有與先前抗癌療法相關的某些慢性、穩定第 2 級毒性（定義為在隨機分配前至少 3 個月未惡化至 ＞ 第 2 級，且以標準照護 [SoC] 治療）的受試者，包括（但不限於）：
? 化療引發的神經病變。
? 疲倦。
如果受試者具有合理預期不太會因試驗治療而惡化的不可逆毒性（例如：聽力喪失），可在諮詢阿斯特捷利康試驗臨床領導人後予以納入。
5. 患有活動性或先前記錄的自體免疫、結締組織或發炎性疾病（包含發炎性腸道疾病 [例如：結腸炎或克隆氏症]、憩室炎、全身性紅斑性狼瘡、薛格連氏症候群、類肉瘤病症候群（肉芽腫病合併多血管炎、葛瑞夫茲氏病、類風濕性關節炎、腦下垂體炎、葡萄膜炎等）、自體免疫性肺炎和自體免疫性心肌炎。以下為此條件的例外情況：
? 有白斑或禿髮的受試者。
? 甲狀腺機能低下（例如：發生在橋本氏症候群之後）的受試者因荷爾蒙替代療法而穩定。
? 任何不需要全身性療法的慢性皮膚病況。
? 可接受最近 5 年內未有活動性疾病的受試者，但必須諮詢試驗臨床領導人後始可納入。
? 僅靠飲食控制的乳糜瀉受試者。
6. 脊髓壓迫或腦部轉移，除非為無症狀、穩定且在隨機分配前至少 7 天不需要類固醇。若受試者的腦部轉移經治療後不再有症狀，且不需要接受皮質類固醇或抗癲癇藥物治療，則受試者必須已自放射治療急性毒性影響中康復。放射治療結束與試驗納入之間必須間隔至少 2 週。
7. 有軟腦膜癌病的病史。
8. 有臨床意義的角膜疾病。
9. 已知有活動性或未受控制的 B 型或 C 型肝炎病毒感染。受試者如符合下列條件，仍具有資格：
(a) 如臨床狀況和病毒血清學所證明，已針對 C 型肝炎病毒感染接受治癒性療法。
(b) 已接種 B 型肝炎病毒疫苗、僅抗 B 肝病毒表面抗體陽性，而且無肝炎的臨床徵象。
(c) B 型肝炎表面抗原陰性且抗 B 型肝炎核心抗體陽性（即感染後清除 B 型肝炎病毒的人）並符合以下第 i 至 iii 項條件：
(d) B 型肝炎表面抗原陽性且有慢性 B 型肝炎病毒感染（持續 6 個月或更長時間）並符合以下第 i 至 iii 項條件：
(i) B 型肝炎病毒 DNA 病毒負荷量 ＜ 2000 IU/mL。
(ii) 轉胺?數值正常，或者如果患有肝臟轉移，則轉胺?可以呈現異常（AST/ALT 的結果 ＜ 3 × ULN）但不能歸因於 B 型肝炎病毒感染。
(iii) 如果根據試驗主持人判斷在臨床上有必要，開始或維持使用抗病毒治療。
10. 未受控制的感染需要靜脈抗生素、抗病毒藥物或抗真菌劑；疑似感染（例如：前驅症狀）；或無法排除感染（患有皮膚或指甲局部真菌感染的受試者仍符合資格）。
11. 已知人類免疫不全病毒（HIV）感染且未受良好控制。需要符合下列所有條件才能定義受到良好控制的 HIV 感染：無法測得病毒 RNA、CD4+ 計數量 ? 350、過去 12 個月內無可用於定義後天免疫缺乏症候群的伺機性感染病史，以及在接受相同抗 HIV 藥物下穩定至少 4 週（這代表在此期間的治療療程中，預期其抗反轉錄病毒藥物的數量或類型不會有進一步的改變）。如果 HIV 感染符合上述標準，建議監測病毒 RNA 載量和 CD4+ 計數量，並應依照當地 SoC 進行（例如，每 3 個月一次），以判定其感染是否獲得控制以及受試者是否有資格被納入試驗。如果當地法規或 IRB／EC 接受，受試者必須接受 HIV 檢測。
12. 已知患有開放性結核病感染（臨床評估可能包括臨床病史、身體檢查和放射學影像，或符合當地實務的結核病檢測）。
13. 平均休息狀態的校正後 QT 間期（QTcF）為 ＞ 470 毫秒（不論性別為何），取自篩選時進行連續三次 12 導程心電圖（ECG）檢測。
14. 患有未受控制或重大的心臟疾病，包括隨機分配前 6 個月內曾發生心肌梗塞或未受控制／不穩定型心絞痛、鬱血性心臟衰竭（紐約心臟協會第 II 至 IV 級）、需要治療的心律不整，或未受控制的高血壓（休息時收縮壓 ＞ 180 mmHg 或舒張壓 ＞ 110 mmHg）。與試驗臨床領導人討論後，可允許患有以藥物控制之心房顫動或節律器控制之心律不整的受試者參加。
15. 具有需要使用類固醇之非感染性間質性肺病 （ILD）／肺炎病史、目前患有 ILD／肺炎，或篩選時不能以影像排除的疑似 ILD／肺炎。
16. 由併發肺部疾病引起的臨床上嚴重肺功能受損，包括但不限於任何潛在的肺部疾病（例如納入試驗前 3 個月內的肺栓塞、重度氣喘、重度慢性阻塞性肺病 （COPD）、限制性肺病、肋膜積水等）。
先前／併用療法
17. 先前暴露於：
(a) Durvalumab。
(b) 任何含有以第Ｉ型拓撲異構?（topoisomerase I）為標靶之化療藥物的藥物，包括 ADC。
(c) 接受化療或任何其他全身性療法作為第 IIIB 期、第 IIIC 期或第 IV 期 NSCLC 的第一線治療。
(d) TROP2 標靶療法。
(e) 隨機分配前無經過 Chloroquine/hydroxychloroquine ＞ 14 天足夠的治療清除期。
18. 曾在輔助性或前導輔助性治療情境下，接受抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗細胞毒性 T 淋巴細胞相關抗原 4（CTLA-4）的受試者：
(a) 不可發生過導致先前免疫療法永久中止的毒性。
(b) 在為了本試驗接受篩選之前，接受先前免疫療法期間發生的所有不良事件，必須已完全緩解或緩解至基準期狀態。
(c) 在接受先前的免疫療法時，不可發生過 ? 第 3 級免疫相關不良事件或任何級別的免疫相關神經或眼部不良事件。註：發生 ? 第 2 級內分泌不良事件 的受試者，如果穩定接受適當的替代療法且無症狀，則可納入試驗中。
(d) 不可需要使用皮質類固醇以外的其他免疫抑制劑來控制不良事件、不可在重新嘗試用藥時不良事件復發，且排除目前需要每天使用 ＞ 10 mg prednisone 或等效藥物的劑量。
19. 目前正在使用或在第一劑試驗介入治療前 14 天內曾使用免疫抑制藥物。以下為此條件的例外情況：
? 鼻內、吸入性、外用類固醇或局部類固醇注射（例如：關節內注射）。
? 全身性皮質類固醇的生理性劑量每天不超過 10 mg prednisone 或其等效藥物。
? 類固醇作為過敏反應的前驅藥物或作為止吐藥（例如：CT 掃描前驅藥物）。
? 為了已知的中樞神經系統轉移和／或癌性腦膜炎使用類固醇（請參閱排除條件 6）。
20. 在第一劑試驗介入治療前 30 天內曾接種過活性減毒疫苗（請參見試驗計畫書附錄 I 2）。
21. 有任何併用的抗癌治療。可接受同時針對非癌症相關病症使用荷爾蒙療法（例如：HRT）。
22. 在第一劑試驗介入治療前 ? 2 週內，曾接受有限照射範圍的緩和性放射療法，或者在第一劑試驗介入治療前 ? 4 週內，曾讓胸部或超過 30% 的骨髓接受廣大照射範圍的緩和性放射療法。
23. 在第一劑試驗介入治療的 ? 3 週內曾接受過重大手術程序或發生過重大創傷，或預期需要在試驗
先前／同時的臨床試驗經驗
24. 先前曾在本試驗中或在先前的 Dato-DXd 和／或 durvalumab 臨床試驗中接受隨機分配／治療，無論分配到哪個治療組。
25. 參與另一項臨床試驗，且在隨機分配前 4 週內接受試驗介入治療或試驗性醫療器材，或同時納入另一項臨床試驗，除非此試驗為觀察性（非介入性）臨床試驗，或處於介入性試驗的追蹤期。
26. 已知對試驗介入治療或此藥品的任何賦形劑（包括但不限於聚山梨醇酯 80 （polysorbate 80）或其他 mAb）過敏的受試者。
其他排除條件
27. 參與本試驗的規劃和／或執行（適用於阿斯特捷利康員工和／或試驗中心人員）。
28. 若受試者經試驗主持人判定為不太可能遵從試驗程序、限制與要求，則該受試者不應參與試驗。
29. 目前懷孕（以陽性驗孕結果證實）或哺餵母乳中，或計劃要懷孕者。

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

試驗醫院：
台中榮民總醫院.呼吸治療科：徐國軒
台中榮民總醫院.病理檢驗部：吳致瑩
台中榮民總醫院.胸腔內科：楊宗穎、陳焜結、曾政森
台中榮民總醫院.胸腔外科：林志鴻
台北榮民總醫院：黃煦晴
台北榮民總醫院.外科部：黃建勝
台北榮民總醫院.病理檢驗部：周德盈、葉奕成
台北榮民總醫院.胸腔部：邱昭華、羅永鴻、蕭慈慧、趙恒勝、江起陸
長庚醫療財團法人高雄長庚紀念醫院.一般放射診斷科：李易濰
長庚醫療財團法人高雄長庚紀念醫院.血液腫瘤科：李劭軒、陳彥豪
長庚醫療財團法人高雄長庚紀念醫院.神經放射診斷科：林理涵
長庚醫療財團法人高雄長庚紀念醫院.胸腔內科：王金洲、林孟志、王逸熙、張晃智、曾嘉成、賴建豪、鍾聿修、趙東瀛、黃國棟
長庚醫療財團法人高雄長庚紀念醫院.胸腔及心臟血管外科：呂宏益
長庚醫療財團法人高雄長庚紀念醫院.解剖病理科：黃昭誠
臺中榮民總醫院.胸腔內科：黃彥翔

試驗計畫聯絡資訊
臺北榮民總醫院：游正霞 02 28757496
臺中榮民總醫院：方淑英 04-2359-2525 ext.3259
高雄長庚紀念醫院：簡鈺芬　07-7317123 ext.2639
羅氏大藥廠：黃稚婷 02-2544-6512

試驗計畫受試者收納人數
本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 6 人，全球人數 450 人

評估指標(endpoint)
Protocol V8, dated 12-Aug-2021)
主要療效目的:
●IRF評估的EFS，定義為從隨機分配時間自依據RECIST第1.1版所判定之首次記錄的疾病惡化時間(排除手術)，局部或遠處疾病復發(包括發生新的原發性NSCLC)，或任何原因導致的死亡，以先發生者為準。
●RF 評估的 pCR，定義為手術切除原發性腫瘤時沒有任何由中央病理實驗室評估存活的原發性腫瘤細胞
●IRF 評估的 MPR，定義為手術切除原發性腫瘤手術時有<=10%由中央病理實驗室評估殘留的存活腫瘤細胞
●手術切除時的MPR 與pCR，由試驗中心的病理學實驗室進行評估
●客觀反應率，定義為試驗主持人依據RECIST 第1.1版所判定之完全反應或部分反應(不需確認)
次要療效目的:
●OS，定義為自隨機分配至試驗期間因任何原因死亡的時間
●試驗主持人評估的EFS
●DFS，定義為自無疾病首日至局部或遠端復發的時間(包括發生新的原發性NSCLC)，或因任何原因死亡，以先發生者為準，由試驗主持人於輔助治療以及觀察追蹤期間認定
●採用Ventana SP263 PD-L1 IHC測定法(TC >= 1%、>= 25%和>= 50%)，以PD-L1表現進行IRF評估的EFS
●DFS，定義為自無疾病首日至局部或遠端復發或因任何原因死亡的時間(包括發生新的原發性NSCLC之發生)，以先發生者為準，由試驗主持人於前導性治療以及觀察追蹤期間認定
●客觀反應率，定義為試驗主持人依據RECIST第1.1版所判定之完全反應或部分反應
●pCR，定義為進行手術切除時無任何殘留存活腫瘤，由中央病理學實驗室進行評估
●手術切除時的MPR與pCR，由試驗中心的病理學實驗室進行評估
●試驗期間的2年及3年OS、IRF評估與試驗主持人評估的EFS
●HRQoL分數自基期變化，評估方法為試驗期間至輔助治療及觀察追蹤評估結束前，於各評估時間點進行EORTC QLQ-C30雙項目GHS/HRQoL子量表(問題29及30)
安全性目的:
●不良事件(包括嚴重不良事件和免疫相關不良事件)的發生率和嚴重程度，且嚴重程度以NCI CTCAE第5.0版判定
●手術相關延遲的發生率和長度、手術和術後併發症的發生率和/或手術取消的理由
藥物動力學目的:
●以特定時間點的atezolizumab血清濃度評估
免疫原性目的:
●試驗期間atezolizumab抗藥物抗體(ADA)的發生率
探索性免疫原性目的:
●抗藥物抗體(ADA)狀態與療效、安全性或PK指標之間的關係
探索性療效目的:
●次組分析
●其他病理反應評估
●由中央病理學實驗室評估的數位判讀之病理反應
探索性生物標記目的
●腫瘤組織及/或血液中生物標記(例如PD-L1、ctDNA、TMB及其他標記)，與療效、疾病狀態、抗藥性或其他生物標記指標之間的關係
探索性病患報告結果(PRO)目的
●以EQ-5D-5L (含VAS)為依據的效用分數
●其他PRO指標(例如至確定症狀惡化、臨床惡化的時間)以EORTC QLQ-30 和EORTC QLQ-LC13確認治療與疾病負荷

主要納入/排除條件
(Updated Protocol V8, dated 12-Aug-2021)
納入條件
納入試驗的病患必須符合以下條件：
�P 已簽署受試者同意書
�P 簽署受試者同意書時年齡≥ 18歲 (台灣僅收20歲以上的受試者)
�P 由試驗主持人判斷能夠遵從試驗計畫書
�P 經病理學確診之第II、IIIA或選擇性IIIB (限T3N2)期鱗狀細胞或非鱗狀細胞組織學NSCLC
應根據美國聯合癌症委員會(AJCC)/國際抗癌聯盟(UICC)的NSCLC分級系統第8版進行分級
- 僅在以體積為依據的情況下(腫瘤> 7 cm)，可接受T4原發性NSCLC。不可接受已侵襲橫膈膜、縱隔、心臟、大血管、氣管、喉返神經、食道、椎體、隆線以及他處同側葉之不同淋巴結。
- 患有混合性NSCLC組織學(鱗狀細胞或非鱗狀細胞)或未另外說明之NSCLC的患者符合資格。
- 患者可根據臨床期別進行篩選，但必須有根據浸潤性縱膈分期的N2淋巴結轉移術前紀錄(例如CT導引切片、支氣管內超音波[EBUS]、縱隔腔鏡檢查)，確認具有正子攝影(PET)陽性N2淋巴結。5/6等級淋巴結的術前分期為選擇性條件。
�P CT掃描顯示為實體或非實體NSCLC，且未出現純毛玻璃樣斑塊(GGO)
針對非實體病灶，應僅測量實體部分的腫瘤體積(即臨床T期)，不包含GGO部分。
�P 納入試驗前由主治外科醫師偕同相關醫學腫瘤醫師進行評估，確認是否符合具治癒目的之R0切除術的試驗資格
�P 適當的肺部功能，以符合具治癒目的之手術切除資格，以預定切除手術前6個月內曾進行的重複肺功能檢測(PFT)進行評估，以及在臨床必要時於篩選時重新進行，包括肺容量、肺量計以及肺瀰漫量檢查；且符合下列至少一項條件：
- 手術後預估(ppo)第一秒呼氣量(FEV1)與ppo肺瀰漫量檢查(DLCO)必須<40%
- 最大耗氧量(VO2max)應≥15 mL/kg/min
若ppoFEV1 或ppoDLCO<40%，或預定進行全肺切除術，必須進行心肺運動檢測且VO2max≥15 mL/kg/min。
若在預定切除手術的6個月之前進行PFT，或從未進行過，則必須在篩選期間進行。
�P 適當的心臟功能，以符合具治癒目的之手術切除資格
臨床必要時，既有缺血性、瓣膜性、或其他嚴重心臟疾病的患者，應於手術前接受心臟科醫師評估。
�P 可測量疾病，由試驗主持人根據RECIST第1.1版進行評估
�P 符合接受含鉑藥物化療療程的資格
欲判斷療程資格，請參閱每位患者之預定療程的處方資訊中，有關個別化學治療(即carboplatin、cisplatin、pemetrexed、nab-paclitaxel或gemcitabine)的警語及注意事項段落。
�P 提供適合透過中央檢測確定PD-L1狀態之代表性腫瘤檢體(隨機分配進入試驗的患者，不需要PD-L1檢測結果)
石蠟塊中由福馬林固定與石蠟包埋(FFPE)的腫瘤檢體(較佳)，或者在隨機分配之前或隨機分配後4週內，提交至少3片包含未染色、新鮮切割的連續切片，以及相關的病理報告。
強烈建議提交超出所需最少3片切片的任何額外切片，以進行其他探索性生物標記研究。若無現有留存的腫瘤組織，則必須在篩選時進行組織切片獲得腫瘤組織。
�P ECOG體能狀態為0或1
�P 良好的血液及末端器官功能，以下列於展開試驗治療前14天內取得的實驗室檢驗結果定義：
- 絕對嗜中性白血球計數(ANC) ≥ 1.5 x 109/L (1500/μL)，且未補充顆粒性白血球聚落刺激因子
- 淋巴細胞計數≥ 0.5 x 109/L (500/μL)
- 未接受輸血時，血小板計數≥ 100 x 109/L (100,000/μL)
- 血紅素≥ 90 g/L (9.0 g/dL)
患者可接受輸血以達到此標準。
- 天門冬胺酸轉胺酶(Aspartate transaminase；AST)、丙胺酸轉胺酶(Alanine transaminase；ALT)以及鹼性磷酸酶(alkaline phosphatase ；ALP) ≤ 2.5倍正常值上限(ULN)
- 血清膽紅素≤ 1.5倍ULN，以下情況除外：
已知病患患有吉伯特氏症：血清膽紅素 ≤ 3倍ULN
- 肌酸酐廓清率≥ 45 mL/min (以Cockcroft-Gault公式計算)
預期接受cisplatin的患者：肌酸酐廓清率≥ 60 mL/min
- 血清白蛋白≥ 25 g/L (2.5 g/dL)
- 未接受治療性抗凝血劑之病患：INR或aPTT ≤ 1.5倍ULN
�P 接受治療性抗凝血劑之病患：穩定之抗凝血劑療程
�P 篩選時HIV檢測結果為陰性
�P 篩選時，B型肝炎表面抗原(HBsAg)檢測結果呈陰性
�P 篩選時，總B型肝炎核心抗體(HBcAb)檢測結果呈陰性，或篩選時總HBcAb檢測結果呈陽性，而隨後之B型肝炎病毒(HBV) DNA檢測結果呈陰性
將僅為總HBcAb檢測結果為陽性的病患進行HBV DNA檢測。
�P 篩選時，C型肝炎病毒(HCV)抗體檢測結果呈陰性，或篩選時HCV抗體檢測結果呈陽性，而隨後之HCV RNA檢測結果呈陰性
將僅為HCV抗體檢測結果為陽性的病患進行HCV RNA檢測。
�P 具生育能力的女性：同意維持禁慾(不與異性發生性行為)或使用避孕方法，並同意避免捐贈卵子，如下所述：
女性必須於治療期間以及使用最後一劑atezolizumab後5個月內、最後一劑nab-paclitaxel後30天內、或最後一劑pemetrexed、gemcitabine、carboplatin或cisplatin後6個月內(以較晚者為準)，維持禁慾或使用每年失敗率< 1%的避孕方法。在此相同期間，女性必須避免捐贈卵子。
若女性已有月經來潮且未達停經狀態(連續≥ 12個月無月經且未發現其他非更年期造成停經的原因)，並且未接受手術結紮(移除卵巢及/或子宮)，即認定為具有生育能力。可以調整具生育能力的定義，以符合當地準則或要求。
每年失敗率< 1%的避孕方法範例包括雙側輸卵管結紮、男性絕育、使用可抑制排卵的荷爾蒙避孕劑、釋放荷爾蒙之子宮內避孕器與含銅子宮內避孕器。
應依據臨床試驗期間以及病患的偏好與一般生活型態評估禁慾的可靠性。週期禁慾法(例如：月曆、排卵、基礎體溫法或排卵後期法)和性交中斷法均不是可接受的避孕方法。
�P 男性：同意持續禁慾(不進行異性間性行為)或使用保險套，且同意不捐贈精子，定義如下：
有具生育能力或已懷孕之女性伴侶的男性，在最後一劑nab-paclitaxel、pemetrexed、gemcitabine、carboplatin或cisplatin後6個月內(以較晚者為準)的治療期間，必須維持禁慾或使用保險套，以避免胚胎受到暴露。男性在此相同期間內不得捐贈精子。
應依據臨床試驗期間以及病患偏好與一般的生活型態評估禁慾的可靠性。週期禁慾法(例如：月曆、排卵、基礎體溫法或排卵後期法)和性交中斷法均不是可接受避免藥物暴露的避孕方法。
應建議男性患者治療前保存精子，因為gemcitabine療法可能會造成不可逆的不孕症。

排除條件
符合以下任一條件的病患，將不得參與試驗：
�P 可能影響患者了解、遵守及/或配合試驗程序之能力的疾病或狀況
�P 患有大細胞神經內分泌癌或肉瘤樣癌組織學的NSCLC
�P 有混合型NSCLC和小細胞肺癌組織學
�P 任何先前的肺癌治療，包括化療或放射線治療
�P 展開試驗治療前28天內曾接受診斷以外的重大手術，或預期於試驗期間需要進行非計畫書規定的重大手術
�P 表皮生長因子受體(EGFR)內具活化性突變，或含有間變性淋巴瘤激酶(ALK)融合致癌基因的NSCLC
針對有非鱗狀細胞組織學的NSCLC患者：若EGFR及/或ALK狀態不明，篩選時必須提供檢測結果。
針對有鱗狀細胞組織學的患者：若EGFR及/或ALK狀態不明，篩選時不須提供檢測結果。然而，若任一驅動致癌基因狀態已知為陽性，則將排除試驗資格。
針對有混合型組織學的患者：若EGFR及/或ALK狀態不明且觀察到任何非鱗狀細胞組織學部分，則篩選時必須提供檢測結果。
ALK及/或EGFR可於當地或中央實驗室進行評估(針對中國，僅在中央實驗室進行檢測)。
若提交檢體進行中央實驗室檢測，則需要額外的組織、細胞學及/或血漿檢體。
�P 目前或曾經患有自體免疫疾病或免疫不全，包括但不限於重症肌無力、肌炎、自體免疫肝炎、全身性紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎、發炎性腸道疾病、抗磷脂質抗體症候群、韋格納肉芽腫、Sjögren氏症候群、Guillain-Barré症候群、或多發性硬化症；不包括以下：
有自體免疫相關甲狀腺功能低下病史，且正在接受穩定劑量之甲狀腺替代荷爾蒙的病患符合本試驗參與資格。
正在接受胰島素療程之控制良好第1型糖尿病病患符合本試驗參與資格。
病患具有僅表現於皮膚的濕疹、乾癬、慢性單純苔癬或白斑(例如：有乾癬性關節炎的病患將排除)時，若符合以下所有條件便可納入試驗：
- 皮疹覆蓋部位之身體表面積< 10%
- 疾病於基期時控制良好，且僅需接受弱效局部皮質類固醇
- 過去12個月內，未發生潛在情況急性惡化而需要接受補骨脂素加上紫外光A照射、methotrexate、維他命A酸類、生物製劑、口服鈣調神經磷酸酶抑制劑或高效或口服皮質類固醇
�P 曾患有特發性肺纖維化、器質化肺炎(例如：閉塞性小支氣管炎)、藥物引發性肺炎、特發性肺炎，或篩選的胸部電腦斷層(CT)掃描顯示活性肺炎跡象
�P 活性肺結核
�P 開始試驗治療前3個月內曾發生重大心血管疾病(例如紐約心臟學會定義之第II級以上心臟疾病、心肌梗塞或腦血管意外)、不穩定型心律不整或不穩定型心絞痛
�P 篩選前5年內患有NSCLC以外之其他惡性腫瘤病史，不包括轉移或死亡風險極輕微的惡性腫瘤(例如：5年OS率> 90%)，例如已適當治療的子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌、局部攝護腺癌、乳管原位癌或第I期子宮癌
�P 開始試驗治療前4週內罹患嚴重感染，包括但不限於因感染併發症、菌血症或嚴重肺炎住院
�P 開始試驗治療前2週內曾接受治癒性口服或IV抗生素
正接受預防性抗生素(例如：預防泌尿道感染或預防慢性阻塞型肺病惡化)治療的病患可符合試驗參與資格。
�P 過去曾接受過異體幹細胞或實體器官移植
�P 具有任何其他疾病、代謝功能障礙、身體檢查結果或臨床實驗室結果，而會導致禁止使用試驗藥物、可能影響結果判讀、或可能導致病患出現治療造成之併發症的高風險
�P 展開試驗治療前4週內曾接受活性減毒疫苗，或者預期需要在atezolizumab治療期間或最後一劑atezolizumab後5個月內接受此類疫苗
接受化學療法治療(即carboplatin、cisplatin、pemetrexed、nab paclitaxel或gemcitabine)之患者不可接種活體疫苗。
�P 正在接受HBV抗病毒治療
�P 開始試驗治療前42天內接受試驗藥物治療
�P 曾接受CD137促效劑或阻斷免疫檢查點療法，包括抗CTLA-4、抗PD-1以及抗PD-L1的治療性抗體
�P 展開試驗治療前4週內或藥物的5個半衰期內(以時間較長者為準)，曾接受全身性免疫刺激藥物(包括但不限於干擾素和介白素-2)的治療
�P 展開試驗治療前2週內，曾接受全身性免疫抑制藥物(包括但不限於皮質類固醇、cyclophosphamide、azathioprine、methotrexate、thalidomide與抗TNF-α藥物)，或者預期需要在試驗治療期間接受全身性免疫抑制藥物，不包括以下：
曾接受急性、低劑量、全身性免疫抑制藥物或單次脈衝劑量之全身性免疫抑制藥物(例如：因顯影劑過敏而接受48小時之皮質類固醇)的病患，在與醫療監測員諮詢後，符合試驗參與資格。
曾接受礦物性皮質素(例如：fludrocortisone)、因慢性阻塞性肺病(COPD)或氣喘而接受皮質類固醇、或者因姿勢性低血壓或腎上腺功能不全而接受低劑量皮質類固醇之病患，可符合試驗參與資格。
�P 對嵌合性或人型化抗體或融合蛋白質出現嚴重過敏或全身性過敏反應病史
�P 已知對中國倉鼠卵巢細胞製劑或atezolizumab製劑中任何成分過敏
�P 已知對患者將分配到之化療療程的任何成分過敏或具過敏反應
�P 針對預期將接受cisplatin的患者，根據試驗主持人的臨床判斷，任何顯著的聽力障礙
�P 懷孕或哺乳，或計畫在試驗治療期間、最後一劑atezolizumab後5個月內、最後一劑nab-paclitaxel後30天內或最後一劑pemetrexed、gemcitabine、carboplatin或cisplatin後6個月內懷孕
具生育能力女性在開始試驗治療前14天內的血清懷孕檢測結果必須為陰性。

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

試驗醫院：
三軍總醫院附設民眾診療服務處.血液腫瘤科：何景良 、陳宇欽 、戴明燊、張平穎、黃子權、陳佳宏、葉人華、吳宜穎 、賴學緯
三軍總醫院附設民眾診療服務處.放射腫瘤部：林群書
三軍總醫院附設民眾診療服務處.病理部：蔡文銓
三軍總醫院附設民眾診療服務處.胸腔內科：簡志峯、彭忠衎、蔡鎮良、沈志浩
長庚醫療財團法人台北長庚紀念醫院及林口長庚紀念醫院.放射腫瘤科：白冰清
長庚醫療財團法人台北長庚紀念醫院及林口長庚紀念醫院.肺腫瘤內視鏡科：郭志熙、劉劍英、陳志弘、楊政達、王智亮、柯皓文、徐稟智、枋岳甫
長庚醫療財團法人台北長庚紀念醫院及林口長庚紀念醫院.腫瘤科：張文震、黃振洋
長庚醫療財團法人高雄長庚紀念醫院.一般放射診斷科：李易濰
長庚醫療財團法人高雄長庚紀念醫院.血液腫瘤科：陳彥豪、李劭軒
長庚醫療財團法人高雄長庚紀念醫院.放射腫瘤科：黃俊杰
長庚醫療財團法人高雄長庚紀念醫院.神經放射診斷科：林理涵
長庚醫療財團法人高雄長庚紀念醫院.胸腔內科：王金洲、林孟志、王逸熙、黃國棟、張晃智、曾嘉成、賴建豪、鍾聿修、趙東瀛
長庚醫療財團法人高雄長庚紀念醫院.視網膜科：陳志信
財團法人佛教慈濟綜合醫院大林分院.放射腫瘤科：李文星、洪世凱
財團法人佛教慈濟綜合醫院大林分院.胸腔內科：賴俊良、朱逸羣
財團法人佛教慈濟綜合醫院大林分院.胸腔外科：陳信均、許舒嵐、方科智
財團法人私立高雄醫學大學附設中和紀念醫院.放射腫瘤科：李欣樺
財團法人私立高雄醫學大學附設中和紀念醫院.胸腔內科：洪仁宇、李玫萱、蔡英明、郭家佑
財團法人義大醫院.呼吸胸腔內科：魏裕峰、黃明賢、賴永發、邱建通、吳俊廷、許棨逵、李和昇、陳鍾岳、陳俊榮、周柏安
財團法人義大醫院.放射腫瘤科：郭躍虹
國立臺灣大學醫學院附設醫院.內科部：余忠仁 、施金元、陳冠宇、何肇基、廖唯昱、許嘉林、蔡子修、楊景堯、林彥廷
國立臺灣大學醫學院附設醫院.眼科部：蘇乾嘉、劉欣瑜
國立臺灣大學醫學院附設醫院.腫瘤醫學部：楊志新、林家齊、林育麟、李日翔、林宗哲、廖斌志、徐偉勛
國立臺灣大學醫學院附設醫院.腫瘤醫學部放射腫瘤科：許峰銘
臺中榮民總醫院.呼吸治療科：徐國軒
臺中榮民總醫院.放射腫瘤部：黃靖文
臺中榮民總醫院.胸腔內科：張基晟、楊宗穎、陳焜結、曾政森、黃彥翔

試驗計畫聯絡資訊
黎懷慈02-87582592
王彥人02-87582589

試驗計畫受試者收納人數
本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 30 人，全球人數 840 人

評估指標(endpoint)
重要療效評估概覽
將評估所有受試者腫瘤反應和惡化，依據實體腫瘤反應評估標準 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) 1.1 版準則，由試驗主持人在篩選時、隨機分配起前 36 週每 6 週（± 7 天）一次、第 36 週起每 9 週（± 7 天）一次評估治療決策，直到記錄為疾病惡化、開始後續抗癌療法、或撤回同意。
反應評估將包括電腦斷層掃描 (computed tomography, CT) 或核磁共振造影 (magnetic resonance imaging, MRI)。
主要指標 PFS 為依據盲性獨立中央審查的反應評估。
追蹤期將每 3 個月（± 14 天）追蹤一次最後一劑試驗藥物 (investigational product, IP) 後進行的後續抗癌治療，直到死亡、撤回同意、或追蹤時失去聯繫，以時間最早者為準，或者直到試驗結束。

重要安全性評估概覽
自受試者簽署受試者同意書 (informed consent form, ICF) 起，至最後一劑試驗治療（tislelizumab/安慰劑、化療、或 RT）後 30 天，將監測所有受試者之不良事件，以及試驗主持人於之後任何時間得知疑似與試驗治療相關的 SAE。自受試者簽署 ICF 起，至最後一劑 tislelizumab 或安慰劑後 90 天，也將監測受試者之免疫相關不良事件（嚴重或非嚴重），無論受試者是否開始接受新的抗癌療法。將收集第一次 RT 後任何時間判定為與 RT 相關的所有 AE 和 SAE，包括遲發性放射毒性。篩選期將對身體狀況進行充分評估，包括分析肺功能、左心室射出分率 (left ventricular ejection fraction, LVEF)、C-反應蛋白 (C-reactive protein)、B 型肝炎病毒 (hepatitis B virus, HBV) 和 C 型肝炎病毒 (hepatitis C virus, HCV)。將定期監測體檢 (physical examination, PE)、生命徵象、實驗室評估（例如：血清化學、血液學、凝血、甲狀腺功能）、心電圖 (12-lead electrocardiogram, ECG)、眼科檢查、尿液分析、HBV 和 HCV（如果篩選期結果呈陽性）和 ECOG 體能狀態之記錄。將採取避孕措施，避免受試者或其伴侶懷孕，且具生育能力之女性將在篩選期和試驗期間進行懷孕測試。

主要納入/排除條件
納入條件
受試者必須符合下列條件方可納入試驗：
1.受試者簽署受試者同意書 (Informed consent form, ICF) 時年齡 ≥ 18 歲。（在台灣參與本試驗的受試者必須年滿 20 歲或以上。）
2.在進行任何試驗相關的評估／程序之前，受試者必須理解及自願簽署受試者同意書。
3.受試者患有新診斷、經組織學確認為局部晚期、無法切除之第 III 期非小細胞肺癌。
a.篩選時將透過正子斷層造影 (positron emission tomography, PET)／電腦斷層 (computed tomography, CT) 以及使用顯影劑的腦部磁共振造影 (magnetic resonance imaging, MRI) 或電腦斷層來確認分期。
b.將進行全身或足以排除遠端轉移之範圍（例如：從顱底至膝蓋）的氟去氧葡萄糖 (Fluorodeoxyglucose, FDG)－正子斷層造影／電腦斷層，以排除遠端疾病，並確認受試者為第 III 期。如果其電腦斷層掃描部分使用顯影劑且具有夠高的品質，篩選時可無需另外進行電腦斷層掃描。
c.雖然我們鼓勵試驗中心對於 N2 或 N3 疾病取得淋巴結轉移的組織確認，但腫瘤委員會／跨專科團隊個案可免除此項程序。
4.隨機分配前受試者必須具有表皮生長因子受體 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 突變和間變性淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphoma kinase, ALK) 基因易位狀態（僅使用腫瘤組織進行檢測）：
a.若無法取得 EGFR 突變和 ALK 基因易位結果，受試者將接受 EGFR 敏感突變或 ALK 易位檢測（僅使用腫瘤組織）。用於確認具有或未具有 EGFR 突變和 ALK 基因易位的檢測結果，必須在隨機分配前提供給試驗委託者進行評估。
b.具有 EGFR 突變或 ALK 基因易位的受試者將佔隨機分配總人數約 10%。達到此數值後，將排除帶有 EGFR 突變或 ALK 基因易位的受試者。
5.受試者必須能提供新鮮或封存腫瘤組織（福馬林固定石蠟包埋 [formalin-fixed paraffin embedded, FFPE] 組織塊，或至少 15 至 20 片新鮮切片的未染色 FFPE 玻片），並附上相關病理報告（鱗狀或非鱗狀）。若無法取得封存腫瘤組織，必須在基期時進行腫瘤病灶新鮮切片（至少 2 至 3 份）。若僅可提供少於 15 片的未染色玻片，可與試驗委託者醫療監測員討論後，以個案方式納入受試者。
6.受試者的美國東岸癌症臨床試驗合作組織 (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 體能狀態 ≤ 1。
7.受試者具有適當的血液及末梢器官功能，定義為符合下列實驗檢驗結果（於隨機分配前 2 週內取得）：
a.絕對嗜中性白血球計數 (Absolute neutrophil count, ANC) ≥ 1.5 × 109/L
b.血小板計數 ≥ 100 x 109/L
c.血紅素 ≥ 9 g/dL或 ≥ 5.6 mmol/L（給予生長因子支持或輸血後 ≥ 28 天）
d.接受順鉑 (cisplatin)/癌妥滅 (etoposide) 的受試者肌酸酐清除率(creatinine clearance, CrCl) 計算值 ≥ 60 mL/min（Cockcroft-Gault 公式），接受佳鉑帝 (carboplatin)/太平洋紫杉醇 (paclitaxel) 的受試者為 ≥ 45 mL/min（Cockcroft-Gault 公式）。
e.血清總膽紅素 ≤ 1.5 倍正常值上限 (upper limit of normal, ULN)（如果患有吉伯特氏症候群 [Gilbert’s syndrome]，或間接膽紅素濃度顯示有肝外的升高來源，則為 ≤ 3 倍正常值上限）
f.天門冬胺酸轉胺酶 (Aspartate aminotransferase, AST) 和丙胺酸轉胺酶 (alanine aminotransferase, ALT) ≤ 3 倍正常值上限
8.具生育能力的女性 (female of childbearing potential, FCBP) 定義如下：1）已有初次月經，2）未切除子宮或未切除雙側卵巢，或 3）自然停經後（癌症療程後的無月經週期無法排除具有生育能力）未滿至少連續 24 個月（即在先前連續 24 個月內之任何時間曾有過月經），必須：
a.開始試驗治療前，由試驗主持人確認 2 次驗孕結果為陰性。必須同意在試驗期間及試驗治療結束後接受驗孕。即使受試者完全禁止*異性間的性行為，也須符合此項條件。
b.同意在本試驗相關的下列期間同時使用 2 種可靠的避孕方式，或完全禁止異性間的性行為：1）開始試驗治療前至少 28 天內；2）接受試驗治療期間；3）中斷治療期間，和 4）受試者接受最後一劑 tislelizumab 或安慰劑後至少 120 天內，以及受試者接受最後一劑化療後 180 天內。2 種可靠避孕法必須包含一種高度有效避孕法和一種額外有效避孕法（屏障法）。以下為高度有效和額外有效避孕法的範例：
•高度有效避孕法範例：
-子宮內避孕器
-與抑制排卵相關的複合（含雌激素 [estrogen] 與黃體素 [progestogen]）荷爾蒙避孕劑（口服、陰道內、或經皮膚）
-與抑制排卵相關僅含黃體素的荷爾蒙避孕劑（口服、注射式、子宮內、或植入式）
-輸卵管結紮
-男性伴侶已接受輸精管切除術，前提是輸精管切除的伴侶為試驗參與者的唯一性伴侶，且輸精管切除的伴侶已接受手術成功的醫療評估。
•額外有效避孕法範例：
-男用保險套或女用保險套（含或不含殺精劑）
-子宮帽
-含殺精劑的子宮頸帽、避孕膜或海綿
-主要作用非抑制排卵僅含黃體素的荷爾蒙避孕劑
9.男性受試者必須：
a.在參與試驗期間、中斷治療期間，以及受試者接受最後一劑 tislelizumab 或安慰劑後至少 120 天內和受試者接受最後一劑化療後180 天內，或者當地法規要求更長的期間，必須完全禁慾*（必須每月評估），或同意在與懷孕女性或具生育能力女性有性行為時使用保險套，即使已成功完成輸精管切除術。
b.同意不捐贈精子
10.受試者願意並能夠遵循試驗回診時程表以及其他計畫書要求。

排除條件
若符合下列任何一項條件，受試者將無法納入試驗：
1.受試者曾接受目標作用於 PD-1 或細胞程式死亡蛋白-配體1 (programmed cell death protein-ligand 1, PD-L1) 的治療。
2.受試者曾接受用於控制非小細胞肺癌的化療、放療、標靶治療、生物療法、免疫療法或試驗性藥物。
3.受試者曾對其他單株抗體發生嚴重過敏反應。
4.受試者有間質性肺部疾病的病史，或資料顯示目前患有間質性肺部疾病，或有需要口服或靜脈注射類固醇的肺炎病史。
5.受試者的放射治療計畫可能使接受 ≥ 20 Gy 的肺部總體積 (V20) 超過肺體積的38%。
6.受試者臨床上患有顯著的心包膜積液。
7.受試者臨床上患有未受控制的胸腔積液或腹水，且在隨機分配前 2 週內需要胸腔穿刺或腹腔穿刺引流。
8.受試者在隨機分配前 14 天內曾接受過重大手術程序、開放式切片、或有明顯創傷，或預期在試驗期間需要接受重大手術程序。附註：符合本試驗資格的病患必須患有局部晚期、第 III 期非小細胞肺癌，且經認定為無法切除。在完成化學放射療法後觀察到疾病分期下降，而依機構診療考慮以手術作為治療選擇的任何病患，均應視為不符合資格。
a.放置血管通路裝置不視為重大手術。
9.受試者在隨機分配前 2 年內患有任何活動性惡性腫瘤，但不包括非小細胞肺癌和已治癒的局部復發性癌症（例如：已切除的基底或鱗狀細胞皮膚癌、表淺性膀胱癌、子宮頸或乳房的原位癌）。
10.受試者患有需要全身性抗細菌、抗真菌或抗病毒治療的嚴重慢性或活動性感染，包括肺結核感染。
11.受試者已知感染人類免疫缺乏病毒 (Human Immunodeficiency Virus, HIV)。
12.受試者患有未治療的慢性 B 型肝炎，或為慢性 B 型肝炎病毒 (hepatitis B virus, HBV) 帶原者且 HBV 去氧核糖核酸 (deoxyribonucleic acid, DNA) > 500 IU/mL (2500 copies/mL)，或患有活動性 C 型肝炎。
a.受試者為非活動性 B 型肝炎表面抗原 (hepatitis B surface antigen, HBsAg) 帶原者、經治療且穩定的 B 型肝炎（HBV DNA < 500 IU/mL），和已治癒的 C 型肝炎者可納入試驗。
13.受試者患有活動性自體免疫疾病，或有可能復發的自體免疫疾病病史。患有下列疾病的受試者可在進一步篩選後納入：第 I 型糖尿病、僅以荷爾蒙替代治療控制的甲狀腺功能低下、無需全身性治療的皮膚疾病（例如白斑、乾癬或禿髮），或在未有外部刺激物時預期不會復發的疾病。
14.受試者在隨機分配前 14 天內患有需要以皮質類固醇 (相當於皮質醇 [prednisone] 每天 > 10 mg 或等效劑量）或其他免疫抑制劑進行全身性治療的病況。
a.允許短期（≤ 7 天）給予皮質類固醇作為預防性治療（例如：顯影劑過敏）或用以治療非自體免疫情況（例如：因接觸性過敏原引起之遲發型過敏反應）。
b.在沒有活動性自體免疫疾病的情況下，允許使用劑量相當於皮質醇 每天 ≤ 10 mg 或等效劑量的腎上腺替代類固醇。
c.允許使用局部、眼部、關節內、鼻內和吸入性皮質類固醇（全身性吸收極少）。
15.受試者符合任何下列心血管條件：
a.有急性或持續性心臟缺血的證據
b.目前患有症狀性肺栓塞
c.隨機分配前 6 個月內曾發生急性心肌梗塞
d.隨機分配前 6 個月內曾發生紐約心臟協會 (New York Heart Association) 分類為 III 級或 IV 級心臟衰竭。
e.隨機分配前 6 個月內曾發生≥ 等級 2 心室性心律不整
f.隨機分配前 6 個月內曾發生腦血管意外或暫時性腦缺血
16.受試者曾接受過異體幹細胞移植或器官移植。
17.受試者在隨機分配後 4 週（28 天）內曾使用任何對抗感染疾病（例如：水痘、帶狀皰疹等）的活性疫苗。但允許不含活性病毒的季節性流感疫苗。
18.受試者在接受第一次試驗治療前 14 天內曾使用任何草藥或專利藥物來控制癌症或提高免疫力。
19.受試者有任何重大醫療狀況、實驗室檢測結果異常或是精神疾病而會妨礙其參與試驗。
20.受試者有任何的狀況，包括實驗室檢測結果異常，使他／她如果參與試驗會處於無法接受的風險中。
21.受試者有任何會混淆解讀試驗資料能力的狀況。
22.受試者有試驗中將施用之化療療程的禁忌症。

試驗階段分級
Phase Ⅱ,Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

試驗醫院：
中國醫藥大學附設醫院.內科部胸腔暨重症系：夏德椿、涂智彥、陳鴻仁、陳家弘、廖偉志
財團法人彰化基督教醫院.胸腔內科：林聖皓、陳正雄、葉金水、林慶雄、施穎銘、紀炳銓、張竣期、林明泰、蔡偉宏、林俊維、黃國揚、詹博強
臺北榮民總醫院.胸腔部：陳育民、羅永鴻、趙恒勝、江起陸

試驗計畫聯絡資訊
蕭雅云/02-2544-6538

試驗計畫受試者收納人數
本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 10-30 人，全球人數 500 人

評估指標(endpoint)
第二期主要療效目的
本試驗第二期部分的主要療效目的乃是根據下列指標，評估tiragolumab合併atezolizumab加上pemetrexed和carboplatin/cisplatin (A組)相較於安慰劑合併pembrolizumab加上pemetrexed和carboplatin/cisplatin (B組)的療效：
●經證實的客觀反應率(ORR)，其定義為具經證實之客觀反應(即連續2次相隔≥ 4週達到完全反應[CR]或部分反應[PR])的病患比例，由試驗主持人依實體腫瘤反應評估標準第1.1版(RECIST v1.1)進行判定
●無惡化存活期(PFS)，定義為自隨機分配至第一次出現疾病惡化的時間，由試驗主持人根據RECIST v1.1判定，或因任何原因死亡(以先發生者為準)

第三期主要療效目的
本擴增第三期試驗的主要療效目的在於以下列指標評估A組相較於B組的療效：
●PFS，定義為自隨機分配至首次出現疾病惡化(由試驗主持人依據RECIST v1.1判定)或因任何原因死亡的時間，以較早發生者為準
●OS，定義為自隨機分配至因任何原因死亡的時間


(詳細內容請參照本試驗計畫書及計畫中文摘要)

主要納入/排除條件
納入條件
●已簽署受試者同意書
●簽署受試者同意書時年齡＞=18歲(臺灣僅納入年齡為20歲以上者)
●由試驗主持人判斷能夠遵從試驗計畫書
●ECOG體能狀態為0或1
●組織學或細胞學證實為不符合治癒性手術和/或確定性化學放射療法資格的局部晚期無法切除或轉移性非鱗狀NSCLC
為混合型NSCLC組織型態腫瘤的病患，必須依據主要的組織學組成分類為非鱗狀。
同時罹患混合型NSCLC和小細胞肺癌的病患不符合本試驗參與資格。
●以前未曾接受轉移性非鱗狀NSCLC全身性治療
病患先前曾基於治癒性目的針對非轉移性疾病接受前導性、輔助性化療、放療或化放療者，自最後一劑化療及/或放療起距離隨機分配需經歷無療程間隔至少12個月。
(完整之納入條件請參照試驗計畫書)

排除條件
符合以下任一條件的病患，將不得參與試驗：
•已知NSCLC中具有EGFR基因突變或ALK融合致癌基因的病患將排除於試驗之外。
•罹患非鱗狀NSCLC且EGFR或ALK狀態不明的病患，將需要於預篩選或篩選時進行檢測
EGFR及/或ALK狀態可於當地或中央實驗室進行評估。
‒由當地評估EGFR狀態時，必須使用經驗證且獲衛生主管機關核可的18 - 21外顯子突變檢測方式，於組織或細胞學上進行檢測。
‒如果需提交檢體給中央實驗室進行EGFR及/或ALK檢測，必須提供額外的切片。
NSCLC之肺淋巴上皮瘤樣癌亞型
症狀性、未曾接受治療或正在惡化中的中樞神經系統(CNS)轉移。
CNS病灶已接受治療且無症狀的病患若符合下列所有條件，則可符合資格：
‒根據RECIST v1.1評估之可測量疾病必須位於CNS之外。
‒病患無顱內出血或脊椎出血病史。
‒病患於隨機分配前7天內未曾進行立體定位放射療法、隨機分配前14天內未曾進行全腦放射療法、或隨機分配前28天內未曾進行神經外科切除術。
‒目前無需使用皮質類固醇治療CNS疾病之病患。可接受穩定劑量之抗癲癇治療。
‒轉移部位侷限於小腦或小腦幕上區(即無中腦、橋腦、延腦或脊髓轉移)。
‒從完成針對CNS的治療到隨機分配，於此期間沒有期中惡化的證據。
於篩選時新偵測出CNS轉移之無症狀病患，於接受放射線療法或手術後符合試驗資格，不須重新進行篩選腦部掃描。
(完整之排除條件請參照試驗計畫書)

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

試驗醫院：
中國醫藥大學附設醫院.內科部胸腔暨重症系：陳鴻仁醫師、林裕超醫師、李嘉翔醫師
中國醫藥大學附設醫院.內科部胸腔暨重症系、重症醫學中心：夏德椿醫師
中國醫藥大學附設醫院.內科部胸腔暨重症系、癌症中心內科：涂智彥醫師
長庚醫療財團法人林口長庚紀念醫院.肺腫瘤內視鏡科：郭志熙醫師
長庚醫療財團法人林口長庚紀念醫院.肺腫瘤及內視鏡科：徐稟智醫師、楊政達醫師、劉劍英醫師、陳志弘醫師、王智亮醫師、柯皓文醫師、黃宗楨醫師
長庚醫療財團法人林口長庚紀念醫院.胸腔內科：枋岳甫醫師、邱立忠醫師、黃繼賢醫師、朱家壎醫師、邱子萱醫師
財團法人私立高雄醫學大學附設中和紀念醫院.胸腔內科：洪仁宇醫師、莊政皓醫師、鍾飲文醫師、李玫萱醫師、蔡英明醫師、郭家佑醫師、吳寬澧醫師、楊志仁醫師
國立成功大學醫學院附設醫院.內科部：林建中醫師、蘇柏嵐醫師
國立成功大學醫學院附設醫院.腫瘤醫學部：李純慧醫師、蘇五洲醫師、蘇文彬醫師、葉裕民醫師、吳尚殷醫師、蔡瑞鴻醫師
國立臺灣大學醫學院附設醫院.內科部：余忠仁醫師、施金元醫師、陳冠宇醫師、何肇基醫師、廖唯昱醫師、許嘉林醫師、蔡子修醫師、楊景堯醫師、吳尚俊醫師、林彥廷醫師
國立臺灣大學醫學院附設醫院.腫瘤醫學部：楊志新醫師、林家齊醫師、林宗哲醫師、李日翔醫師、廖斌志醫師、 徐偉勛醫師 、馬維力醫師

試驗計畫聯絡資訊
鄧湘穎/02-6631-6247; 陳伊婷/02-6631-6158

試驗計畫受試者收納人數
本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 20 人，全球人數 700 人

評估指標(endpoint)
‧ PFS：定義為從隨機分配至首次證實疾病惡化或因任何原因死亡（視何者先發生）所經的時間。
‧ OS：定義為從隨機分配至因任何原因死亡當日所經的時間。

主要納入/排除條件
若您的非小細胞肺癌（NSCLC）已擴散到身體其他部位，而且尚未針對這個癌症接受治療，您可能可以參加本試驗。NSCLC的類型可以是鱗狀或非鱗狀。您可能會因為一些原因而不能參加本試驗，試驗醫師或人員會與您討論此事。
如果您腫瘤中的基因有某些突變，您可能有資格接受本試驗之外的其他治療，但您可能就不適合參加本試驗。在您參加本試驗之前，我們需要對其中一些突變進行檢測。
有些NSCLC具有BRAF基因突變，BRAF突變檢測不屬於本試驗的檢測項目。但試驗醫師會與您討論您是否應接受這項檢測，以及若您的這項檢測結果呈陽性，是否有適當的治療方法可用。

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

試驗醫院：
台北榮民總醫院：沈佳儀、曾彥寒、黃煦晴、趙恒勝、羅永鴻、陳育民
衛生福利部雙和醫院：馮博皓、葉雲凱、鄭景泉、羅青山、李岡遠

試驗計畫聯絡資訊
陳又綺; 02-27302358

試驗計畫受試者收納人數
本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 48 人，全球人數 1000 人

評估指標(endpoint)
1. 在作為 TROP2 生物標記陽性局部晚期或轉移性 NSCLC 參與者的第一線治療時，以 BICR 評估的 PFS 證明 Dato-DXd 併用 durvalumab 和 carboplatin 相對於 pembrolizumab 併用含鉑化療的優越性
2. 在作為 TROP2 生物標記陽性局部晚期或轉移性 NSCLC 參與者的第一線治療時，以評估整體存活期 (OS) 證明 Dato-DXd 併用 durvalumab 和 carboplatin 相對於 pembrolizumab 併用含鉑化療的優越性

主要納入/排除條件
只有在符合以下所有條件時，受試者才有資格納入本試驗：
年齡
1. 受試者在篩選時必須 ? 18 歲。
受試者類型與疾病特性
2. 罹患以組織學或細胞學方法證實且符合下列條件的非小細胞肺癌（NSCLC）：
(a) 在隨機分配時，屬於不適合進行手術切除或決定性化放療的第 IIIB 或第 IIIC 期疾病，或屬於第 IV 期轉移性 NSCLC 疾病，且未曾接受化療或其他全身性療法作為第 IIIB 期、第 IIIC 期或第 IV 期 NSCLC的第一線治療。曾為了早期疾病（第 I 至 IIIA 期）接受含鉑輔助性、前導輔助性或決定性化放療，且在最後一劑檢查點抑制劑、化療或其他全身性抗癌療法的 ＞ 6 個月後已發生惡化的受試者符合資格。
(b) 缺少增敏性 EGFR 腫瘤組織突變（例如：外顯子 19 缺失或外顯子 21 L858R、外顯子 21 L861Q、外顯子 18 G719X 或外顯子 20 S768I 突變），以及 ALK 和 ROS1 重組。
(c) 在 NTRK、BRAF、RET、MET 或任何其他可作用的驅動致癌基因上（這些基因有當地核准的第一線標靶療法可用），沒有已證實的腫瘤基因體變異結果。
註：腫瘤帶有 KRAS 突變的受試者，符合資格參加本試驗。
3. ECOG PS （美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態）為 0 或 1，且在首次給藥日前 2 週內無惡化。
4. 在簽署受試者同意書（即開始篩選）之前採集的福馬林固定石蠟包埋（FFPE）腫瘤檢體（詳請參閱試驗計畫書第 8.6.1.1 節和實驗室手冊）。
5. 有腫瘤 PD-L1 狀態，定義為 TC ＜ 1%、TC 1% 至 49% 或 TC ? 50%，由中央實驗室使用 VENTANA PD-L1（SP263） IHC 分析法判定。中央實驗室之 PD-L1 狀態未知的受試者不符合試驗資格。
6. 使用 VENTANA TROP2 IHC + QCS 分析法（臨床試驗分析法）回溯性判定的 TROP2 生物標記狀態，或在 CAP/CLIA 實驗室經驗證 TROP2 IHC + QCS 分析法後之前瞻性判定的 TROP2 生物標記狀態。在實施前瞻性檢測後，中央實驗室之 TROP2 生物標記狀態未知的受試者將不符合試驗資格。
7. 在基準期時有至少 1 處先前未接受放射線照射且符合實體腫瘤反應評估標準1.1 （RECIST 1.1）資格的目標病灶（TL），並在基準期可使用 CT 或 MRI 準確測出最長直徑? 10 mm（淋巴結除外，淋巴結必須短軸 ? 15 mm），而且適合作準確的重複測量。
8. 隨機分配前 7 天內有適當的骨髓儲量和器官功能，定義如下：
? 血紅素 ? 9.0 g/dL（不允許在篩選評估前 1 週內接受紅血球／血漿輸注）。
? 絕對嗜中性白血球計數 ? 1.5 × 109/L（不允許在篩選評估前 1 週內使用顆粒性白血球群落刺激因子）。
? 血小板計數 ? 100 × 109/L（不允許在篩選評估前 1 週內接受血小板輸注）。
? 國際標準化比值／凝血?原時間，以及部分凝血活?時間或活化部分凝血活?時間 ? 1.5 × 正常值上限（ULN）。
? 基準期時，總膽紅素（TBL）? 1.5 × ULN；或若證實患有吉伯特氏症候群（非結合性高膽紅素血症）或肝臟轉移，則為 ＜ 3 × ULN。
? 丙胺酸轉胺?（ALT）和天門冬胺酸轉胺?（AST）? 3 × ULN（患有肝臟轉移的受試者則為 ＜ 5 × ULN）。
? 依據 Cockcroft-Gault 公式判定肌酸酐清除率（CrCL）計算值 ＞ 40 mL/分鐘（使用實際體重）。
9. 最短預期壽命為 12 週。
10. 男性和／或女性
男性或女性所使用的避孕方法，應符合有關臨床試驗受試者避孕方法的當地法規。
11. 與未絕育男性伴侶有性行為的具生育能力女性，（血清）驗孕結果為陰性。
12. 女性受試者必須已停經 1 年後、已透過手術絕育，或正在使用 1 種高度有效的避孕方法（高度有效的避孕方法定義為：持續且正確使用時可達到每年不到 1% 的失敗率）。針對正在接受荷爾蒙替代療法 (HRT) 的女性，請參見試驗計畫書附錄 G。欲與未絕育男性伴侶有性生活，則必須同意使用 1 種高度有效的避孕方法（如需高度有效避孕的完整清單，請參見試驗計畫書附錄 G）。他們應該在篩選期間開始使用其所選的避孕方法，並在整個藥物治療期間和藥物清除期持續使用（請參閱試驗計畫書附錄 G）。
13. 男性受試者若有意與具生育能力的女性伴侶有性生活，則必須已透過手術絕育，或者從篩選時開始、在整個試驗期間和藥物清除期（請參見試驗計畫書附錄 G）使用高度有效的避孕方法（請參見試驗計畫書附錄 G），以防止伴侶懷孕。男性參與者在此同一期間不得冷凍或捐贈精子。
14. 如試驗計畫書附錄 A 所述，有能力提供經簽署的受試者同意書，其包含遵從受試者同意書 (ICF) 及本試驗計畫書所列的要求與限制。受試者若符合下列任何條件，則不得參與試驗：
醫療病況
1. 依據試驗主持人判定，有任何疾病證據（例如重度或未受控制的全身性疾病，包括活動性出血疾病、活動性感染、活動性間質性肺病 [ILD]／肺炎、合併腹瀉的嚴重慢性胃腸道疾病、心理疾病／社交狀況或重大心臟疾病）或有異體器官移植史，而由試驗主持人判定為會導致受試者不適合參與試驗，或將影響對試驗計畫書的遵從度。
2. 有另一種原發性惡性腫瘤的病史，但以下除外：以治癒性目的治療且第一劑試驗介入治療前 3 年間無已知活動性疾病且具有低復發潛在風險的惡性腫瘤、經適當切除的皮膚基底細胞癌或皮膚鱗狀細胞癌、曾接受潛在治癒性療法的惡性雀斑，或經適當治療且無疾病證據的原位疾病。
3. 小細胞肺癌和非 NSCLC 的混合型組織學型態；NSCLC 的類肉瘤組織學變體。
4. 因先前抗癌療法引起持續性毒性（不包括掉髮或白斑），但尚未緩解至 ? 第 1 級或基準期狀態。註：經試驗主持人認定，可納入患有與先前抗癌療法相關的某些慢性、穩定第 2 級毒性（定義為在隨機分配前至少 3 個月未惡化至 ＞ 第 2 級，且以標準照護 [SoC] 治療）的受試者，包括（但不限於）：
? 化療引發的神經病變。
? 疲倦。
如果受試者具有合理預期不太會因試驗治療而惡化的不可逆毒性（例如：聽力喪失），可在諮詢阿斯特捷利康試驗臨床領導人後予以納入。
5. 患有活動性或先前記錄的自體免疫、結締組織或發炎性疾病（包含發炎性腸道疾病 [例如：結腸炎或克隆氏症]、憩室炎、全身性紅斑性狼瘡、薛格連氏症候群、類肉瘤病症候群（肉芽腫病合併多血管炎、葛瑞夫茲氏病、類風濕性關節炎、腦下垂體炎、葡萄膜炎等）、自體免疫性肺炎和自體免疫性心肌炎。以下為此條件的例外情況：
? 有白斑或禿髮的受試者。
? 甲狀腺機能低下（例如：發生在橋本氏症候群之後）的受試者因荷爾蒙替代療法而穩定。
? 任何不需要全身性療法的慢性皮膚病況。
? 可接受最近 5 年內未有活動性疾病的受試者，但必須諮詢試驗臨床領導人後始可納入。
? 僅靠飲食控制的乳糜瀉受試者。
6. 脊髓壓迫或腦部轉移，除非為無症狀、穩定且在隨機分配前至少 7 天不需要類固醇。若受試者的腦部轉移經治療後不再有症狀，且不需要接受皮質類固醇或抗癲癇藥物治療，則受試者必須已自放射治療急性毒性影響中康復。放射治療結束與試驗納入之間必須間隔至少 2 週。
7. 有軟腦膜癌病的病史。
8. 有臨床意義的角膜疾病。
9. 已知有活動性或未受控制的 B 型或 C 型肝炎病毒感染。受試者如符合下列條件，仍具有資格：
(a) 如臨床狀況和病毒血清學所證明，已針對 C 型肝炎病毒感染接受治癒性療法。
(b) 已接種 B 型肝炎病毒疫苗、僅抗 B 肝病毒表面抗體陽性，而且無肝炎的臨床徵象。
(c) B 型肝炎表面抗原陰性且抗 B 型肝炎核心抗體陽性（即感染後清除 B 型肝炎病毒的人）並符合以下第 i 至 iii 項條件：
(d) B 型肝炎表面抗原陽性且有慢性 B 型肝炎病毒感染（持續 6 個月或更長時間）並符合以下第 i 至 iii 項條件：
(i) B 型肝炎病毒 DNA 病毒負荷量 ＜ 2000 IU/mL。
(ii) 轉胺?數值正常，或者如果患有肝臟轉移，則轉胺?可以呈現異常（AST/ALT 的結果 ＜ 3 × ULN）但不能歸因於 B 型肝炎病毒感染。
(iii) 如果根據試驗主持人判斷在臨床上有必要，開始或維持使用抗病毒治療。
10. 未受控制的感染需要靜脈抗生素、抗病毒藥物或抗真菌劑；疑似感染（例如：前驅症狀）；或無法排除感染（患有皮膚或指甲局部真菌感染的受試者仍符合資格）。
11. 已知人類免疫不全病毒（HIV）感染且未受良好控制。需要符合下列所有條件才能定義受到良好控制的 HIV 感染：無法測得病毒 RNA、CD4+ 計數量 ? 350、過去 12 個月內無可用於定義後天免疫缺乏症候群的伺機性感染病史，以及在接受相同抗 HIV 藥物下穩定至少 4 週（這代表在此期間的治療療程中，預期其抗反轉錄病毒藥物的數量或類型不會有進一步的改變）。如果 HIV 感染符合上述標準，建議監測病毒 RNA 載量和 CD4+ 計數量，並應依照當地 SoC 進行（例如，每 3 個月一次），以判定其感染是否獲得控制以及受試者是否有資格被納入試驗。如果當地法規或 IRB／EC 接受，受試者必須接受 HIV 檢測。
12. 已知患有開放性結核病感染（臨床評估可能包括臨床病史、身體檢查和放射學影像，或符合當地實務的結核病檢測）。
13. 平均休息狀態的校正後 QT 間期（QTcF）為 ＞ 470 毫秒（不論性別為何），取自篩選時進行連續三次 12 導程心電圖（ECG）檢測。
14. 患有未受控制或重大的心臟疾病，包括隨機分配前 6 個月內曾發生心肌梗塞或未受控制／不穩定型心絞痛、鬱血性心臟衰竭（紐約心臟協會第 II 至 IV 級）、需要治療的心律不整，或未受控制的高血壓（休息時收縮壓 ＞ 180 mmHg 或舒張壓 ＞ 110 mmHg）。與試驗臨床領導人討論後，可允許患有以藥物控制之心房顫動或節律器控制之心律不整的受試者參加。
15. 具有需要使用類固醇之非感染性間質性肺病 （ILD）／肺炎病史、目前患有 ILD／肺炎，或篩選時不能以影像排除的疑似 ILD／肺炎。
16. 由併發肺部疾病引起的臨床上嚴重肺功能受損，包括但不限於任何潛在的肺部疾病（例如納入試驗前 3 個月內的肺栓塞、重度氣喘、重度慢性阻塞性肺病 （COPD）、限制性肺病、肋膜積水等）。
先前／併用療法
17. 先前暴露於：
(a) Durvalumab。
(b) 任何含有以第Ｉ型拓撲異構?（topoisomerase I）為標靶之化療藥物的藥物，包括 ADC。
(c) 接受化療或任何其他全身性療法作為第 IIIB 期、第 IIIC 期或第 IV 期 NSCLC 的第一線治療。
(d) TROP2 標靶療法。
(e) 隨機分配前無經過 Chloroquine/hydroxychloroquine ＞ 14 天足夠的治療清除期。
18. 曾在輔助性或前導輔助性治療情境下，接受抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗細胞毒性 T 淋巴細胞相關抗原 4（CTLA-4）的受試者：
(a) 不可發生過導致先前免疫療法永久中止的毒性。
(b) 在為了本試驗接受篩選之前，接受先前免疫療法期間發生的所有不良事件，必須已完全緩解或緩解至基準期狀態。
(c) 在接受先前的免疫療法時，不可發生過 ? 第 3 級免疫相關不良事件或任何級別的免疫相關神經或眼部不良事件。註：發生 ? 第 2 級內分泌不良事件 的受試者，如果穩定接受適當的替代療法且無症狀，則可納入試驗中。
(d) 不可需要使用皮質類固醇以外的其他免疫抑制劑來控制不良事件、不可在重新嘗試用藥時不良事件復發，且排除目前需要每天使用 ＞ 10 mg prednisone 或等效藥物的劑量。
19. 目前正在使用或在第一劑試驗介入治療前 14 天內曾使用免疫抑制藥物。以下為此條件的例外情況：
? 鼻內、吸入性、外用類固醇或局部類固醇注射（例如：關節內注射）。
? 全身性皮質類固醇的生理性劑量每天不超過 10 mg prednisone 或其等效藥物。
? 類固醇作為過敏反應的前驅藥物或作為止吐藥（例如：CT 掃描前驅藥物）。
? 為了已知的中樞神經系統轉移和／或癌性腦膜炎使用類固醇（請參閱排除條件 6）。
20. 在第一劑試驗介入治療前 30 天內曾接種過活性減毒疫苗（請參見試驗計畫書附錄 I 2）。
21. 有任何併用的抗癌治療。可接受同時針對非癌症相關病症使用荷爾蒙療法（例如：HRT）。
22. 在第一劑試驗介入治療前 ? 2 週內，曾接受有限照射範圍的緩和性放射療法，或者在第一劑試驗介入治療前 ? 4 週內，曾讓胸部或超過 30% 的骨髓接受廣大照射範圍的緩和性放射療法。
23. 在第一劑試驗介入治療的 ? 3 週內曾接受過重大手術程序或發生過重大創傷，或預期需要在試驗
先前／同時的臨床試驗經驗
24. 先前曾在本試驗中或在先前的 Dato-DXd 和／或 durvalumab 臨床試驗中接受隨機分配／治療，無論分配到哪個治療組。
25. 參與另一項臨床試驗，且在隨機分配前 4 週內接受試驗介入治療或試驗性醫療器材，或同時納入另一項臨床試驗，除非此試驗為觀察性（非介入性）臨床試驗，或處於介入性試驗的追蹤期。
26. 已知對試驗介入治療或此藥品的任何賦形劑（包括但不限於聚山梨醇酯 80 （polysorbate 80）或其他 mAb）過敏的受試者。
其他排除條件
27. 參與本試驗的規劃和／或執行（適用於阿斯特捷利康員工和／或試驗中心人員）。
28. 若受試者經試驗主持人判定為不太可能遵從試驗程序、限制與要求，則該受試者不應參與試驗。
29. 目前懷孕（以陽性驗孕結果證實）或哺餵母乳中，或計劃要懷孕者。

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

試驗醫院：
中國醫藥大學附設醫院.內科部：林裕超
中國醫藥大學附設醫院.內科部胸腔科：廖偉志
中國醫藥大學附設醫院.胸腔暨重症系：夏德椿、涂智彥、陳鴻仁
台中榮民總醫院.胸腔內科：張基晟、陳焜結、徐國軒、曾政森、楊宗穎
台北榮民總醫院.胸腔部腫瘤科：蔡俊明
台北榮民總醫院.胸腔腫瘤科：羅永鴻、邱昭華
長庚醫療財團法人台北長庚紀念醫院及林口長庚紀念醫院.肺感染及免疫科：林倡葦
長庚醫療財團法人台北長庚紀念醫院及林口長庚紀念醫院.肺腫瘤及內視鏡科：楊政達、楊政達、王智亮、李適鴻、陳志弘、黃世豪、劉劍英、鍾福財
長庚醫療財團法人台北長庚紀念醫院及林口長庚紀念醫院.胸腔內科：李忠恕
長庚醫療財團法人台北長庚紀念醫院及林口長庚紀念醫院.胸腔內科系呼吸道疾病科：邱立忠
長庚醫療財團法人台北長庚紀念醫院及林口長庚紀念醫院.腫瘤科：張文震
長庚醫療財團法人台北長庚紀念醫院及林口長庚紀念醫院.影像診療科：謝任富
長庚醫療財團法人高雄長庚紀念醫院.胸腔內科：王金洲、林孟志、王逸熙、鍾聿修、賴建豪、趙東瀛
財團法人義大醫院.呼吸胸腔內科：魏裕峰、邱建通、吳俊廷、許棨逵、李和昇、陳鍾岳
財團法人義大醫院.胸腔外科：謝坤洲
財團法人彰化基督教醫院.血液腫瘤科：鍾智淵、林炫聿
財團法人彰化基督教醫院.胸腔內科：何明霖
高雄榮民總醫院.胸腔內科：賴瑞生、林旻希
國立成功大學醫學院附設醫院.血液腫瘤科：蘇文彬、吳尚殷、蘇五洲、葉裕民、鍾為邦
國立臺灣大學醫學院附設醫院.內科部：余忠仁、施金元、陳冠宇、廖唯昱、何肇基、蔡子修
國立臺灣大學醫學院附設醫院.腫瘤醫學部：楊志新、林家齊、李日翔、林育麟
國立臺灣大學醫學院附設醫院新竹分院.胸腔內科：柯政昌、梁勝鎧、溫岳峰、鄒秉諴、張建仁
臺北榮民總醫院.胸腔腫瘤科：邱昭華

試驗計畫聯絡資訊
臺灣阿斯特捷利康股份有限公司
張倍慈/ 0923278767 Iris.chang@astrazeneca.com
Cindy Wang(王昕妤)

試驗計畫受試者收納人數
本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 40 人，全球人數 610 人

評估指標(endpoint)
1.主要結果評估：
*無惡化存活期 (PFS)。依據實體腫瘤反應評估標準(RECIST 1.1)，由試驗主持人評估無惡化存活期，評估AZD9291相較於含鉑雙重化療的療效。
2.次要結果評估：
*客觀緩解率（ORR）。依據實體腫瘤反應評估標準(RECIST 1.1)，由試驗主持人評估客觀緩解率，分析AZD9291相較於含鉑雙重化療的療效。
*反應持續時間（DoR）。依據實體腫瘤反應評估標準(RECIST 1.1)，由試驗主持人評估反應持續時間，分析AZD9291相較於含鉑雙重化療的療效。
*疾病控制率（DCR）。依據實體腫瘤反應評估標準(RECIST 1.1)，由試驗主持人評估疾病控制率，分析AZD9291相較於含鉑雙重化療的療效。
*整體存活期（OS）。依據整體存活期，分析AZD9291相較於含鉑雙重化療的療效。
*腫瘤縮小幅度。依據實體腫瘤反應評估標準(RECIST 1.1)，由試驗主持人評估腫瘤縮小幅度，分析AZD9291相較於含鉑雙重化療的療效。
*歐洲癌症研究與治療組織生活品質問卷 － 30 項核心問題 (EORTC QLQ-C30)之病患報告結果。由病患的疾病相關症狀與健康相關生命質量，分析AZD9291相較於含鉑雙重化療的影響。
*歐洲癌症研究與治療組織生活品質問卷 － 13 項肺癌問題 (EORTC QLQ-LC13)之病患報告結果。由病患的疾病相關症狀與健康相關生命質量，分析AZD9291相較於含鉑雙重化療的影響。
*EQ-5D-5L 健康狀態效用指數之病患報告結果。由病患的疾病相關症狀與健康相關生命質量，分析AZD9291相較於含鉑雙重化療的影響。
3.其他結果評估：
*藉由評估不良事件數量與嚴重度、臨床生化、血液學、尿液分析、生命徵象、理學檢查、體重、心電圖與WHO體能評估，分析安全性與耐受性。分析AZD9291相較於含鉑雙重化療的安全性與耐受性。

主要納入/排除條件
納入條件
* 受試者經組織學或細胞學檢查確診罹患非小細胞肺癌。
* 局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。
* 第一線 EGFR TKI 治療後，放射線影像證據顯示疾病惡化，且未接受任何後續治療。
* 能夠接受雙重化療
* 經中央實驗室確認，腫瘤具 T790M突變陽性。
* 世界衛生組織WHO 體能評估為 0-1 分
* 至少 1 個未曾接受放射線治療的病灶
排除條件
* 接受超過一線治療晚期非小細胞肺癌
* 接受第一劑試驗治療前 8 天內或約 5 個半衰期內 (以較長者為準)，使用核准的 EGFR-TKI治療
* 隨機分配前14天內，於先前療程或臨床試驗中，接受任何具有細胞毒性的化學治療、試驗中藥物或其他抗癌藥物
* 之前接受過 AZD9291 治療，或第 3 代 EGFR TKI 治療