癌症之旅

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

試驗醫院：
台中榮民總醫院：張基晟
台灣基督長老教會馬偕醫療財團法人馬偕紀念醫院：蘇健
國立成功大學醫學院附設醫院：蘇五洲
國立臺灣大學醫學院附設醫院：林家齊

試驗計畫聯絡資訊
林小姐
02-8758-0864

試驗計畫受試者收納人數
本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 12 人，全球人數 250 人

評估指標(endpoint)
主要
• PFS 定義為自隨機分配日期起，到最早根據 RECIST 1.1 中央影像學審核記錄到疾病惡化 (PD) 或因任何原因死亡的週數
次要
關鍵次要評估指標包括：
• ORR 定義為根據 RECIST 1.1 中央影像學審核達到確定的完全反應 (CR) 或部分反應 (PR) 的患者比例。
• OS 定義為自隨機分配日期起，到因任何原因死亡的週數。
其他次要評估指標包括：
• 不良事件 (AE)、嚴重 AE 和安全性實驗室參數變化，以及美國東岸癌症臨床研究合作組織日常體能狀態 (ECOG PS)。
• 根據 RECIST 1.1 的 DOR、DCR、CBR
• 根據 RECIST 1.1 條件的顱內惡化和顱內 ORR。
• EORTC-QLQ-C30 問卷
• EORTC-QLQ-LC13 得分
• EQ-5D-5L 評估
• 在特定時間點的 pralsetinib 血漿藥物濃度：適用時，將會依據族群藥物動力學 (PK) 方法推算穩定態的曝露參數（Cmax、AUC0-24 和 Ctrough）。
探索性
探索性評估指標包括：
• 探索性血液和腫瘤標記（去氧核糖核酸 [DNA]、核糖核酸 [RNA] 和蛋白質），以及它與抗腫瘤活動和抗藥性的關係。

主要納入/排除條件
納入條件 – 主要治療期
患者須符合以下所有條件，才符合參加試驗的資格：
1. 患者在簽署受試者同意書時必須年滿 18 歲。（依台灣當地的成人年齡要求，將納入年滿 20 歲的受試者）
2. 患者患有病理確診的晚期（不能以手術或放射療法治療）或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC），而且未曾因為轉移性疾病而接受全身抗癌治療。
3. 患者必須符合以下 2 個條件之一：
a. 以當地檢測使用組織或血漿判定，有RET 融合的記錄。有關可接受的當地 RET 融合檢測方法和組織要求的詳細資訊，請參考實驗室手冊。患者同意提供足夠的腫瘤組織[已存檔腫瘤組織（如果可取得），或進行新的組織切片]，讓中央實驗室以次世代定序 (NGS) 檢測方法確認 RET 融合。如果沒有足夠的腫瘤組織並且無法進行新的組織切片，患者將不符合納入資格。
b. 在試驗委託者指定的中央實驗室使用 NGS 檢測方法進行腫瘤組織檢測，有 RET 融合陽性結果的記錄。
4. 由當地試驗中心的試驗主持人／放射學評估根據 RECIST 1.1確定患者患有可測量的疾病。如果在放射治療後確定惡化，位於之前接受放射治療區域的病灶屬於可測量的疾病。
5. 患者的美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態（ECOG PS）是 0-1 分。
6. 患者並未因為轉移性疾病而接受任何抗癌治療。
a. 患者可以曾經在前置性輔助或輔助治療中接受抗癌治療（選擇性 RET 抑制劑除外），但從治療完成到復發的時間必須相隔至少 ≥ 6 個月的時間。
b. 曾經在化學放射治療後的輔助或鞏固性治療時接受免疫檢查點抑制劑的患者，如果隨機分配到 B 組，不允許接受 pembrolizumab
7. 如果隨機分配到 B 組，患者適合並同意接受其中 1 種由試驗主持人選擇的含鉑化療方式。
8. 患者同意使用符合當地法規的避孕方法。
9. 患者已簽署受試者同意書以參與試驗。

排除條件 – 主要治療期
如果患者符合以下任何一項條件，不可參與試驗：
1. 患者的腫瘤具有 RET 以外的任何其他已知的主要驅動因子變化，例如 EGFR、ALK、ROS1、MET 和 BRAF 可作為標靶的突變。試驗主持人應與試驗委託者指定人員討論共同突變的納入問題。
2. 患者之前曾經接受選擇性 RET 抑制劑的治療。
3. 患者在隨機分配前的 14 天內，曾經接受身體任何部位的放射治療或放射手術，或者在隨機分配前的 6 個月內曾經接受肺部超過 30 Gy 的放射治療。
4. 患者在隨機分配前 28 天內發生 2 級或更嚴重的間質性肺病或間質性肺炎，包括放射性肺炎。
5. 患者患有自體免疫疾病且在試驗前 2 年內需要進行全身治療（不包括甲狀腺、白斑），將不可使用含 pembrolizumab 治療方案。
6. 患者患有須接受免疫抑制劑的病症
7. 患者有中樞神經 (CNS) 轉移或原發性 CNS 腫瘤，而且與進行性神經症狀相關，或需要增加皮質類固醇劑量來控制 CNS 疾病。如果患者需要皮質類固醇治療 CNS 疾病，必須在 C1D1 之前 2 週內保持穩定劑量。
8. 使用 Fridericia公式校正後的患者 QT 區間（QTcF）> 480 msec。患者有 QT 延長症候群或多型性心室性心律不整病史。患者有 QT 延長症候群的家族史。
9. 患者有臨床上顯著且未受控制的心血管疾病，包括依據紐約心臟協會（NYHA）分類的第 III 級或第 IV 級的鬱血性心臟衰竭；在之前 6 個月內有心肌梗塞或不穩定型心絞痛；有未受控制的高血壓，或臨床上顯著且未受控制的心律不整，包括可能導致 QT 延長的心搏過緩性心律不整（例如，第 II 型二度心臟傳導阻滯或三度心臟傳導阻滯）。
10. 患者須接受禁用的藥物或草藥治療，且無法在開始使用試驗藥物前至少 2 週停止治療。如果主持人認為安全和符合患者的最大利益，且事前取得試驗委託者核准，可以在停用禁用藥物後的 14 天內開始使用 BLU-667 。
11. 患者曾在第一劑試驗藥物前 14 天內接受血球生長因子治療。
12. 患者曾在第一劑試驗藥物前 14 天內進行重大手術（放置中央靜脈導管、腫瘤組織穿刺切片和放置灌食管等程序不屬於重大手術）。
13. 在隨機分配前 3 年內，患者曾有另一種原發惡性腫瘤被診斷出或需要治療。下列之前的惡性腫瘤不會被排除：已完全切除的基底細胞和鱗狀細胞皮膚癌、已根治的局部前列腺癌、已根治的局部甲狀腺癌，以及任何部位已完全切除的原位癌。
14. 在第一劑試驗藥物前 14 天內，患者出現以下任何情況：
a. 血小板數 <75×109/L。
b. 絕對嗜中性球數（ANC）<1.0×109/L。
c. 血紅素 <9.0 g/dL（可輸注紅血球和紅血球生成素來達到至少 9.0 g/dL，但必須在第一劑試驗藥物前至少 2 週輸注。
d. 如果沒有肝轉移，天門冬胺酸轉胺酶（AST）或 ALT >3倍正常值上限（ULN）；如果有肝轉移，則 >5倍ULN。
e. 總膽紅素 >1.5倍ULN；若有吉伯特氏症候群，則 >3倍ULN
f. 估計（Cockcroft-Gault 公式）或測量的肌酸酐清除率 <45 c.c./min。
g. 總血清磷 >5.5 mg/dL
15. 已知患者對 cisplatin、carboplatin、pemetrexed（僅針對非鱗狀組織學）或 gemcitabine（僅針對鱗狀組織學）過敏。
16. 患者患有須以全身性抗生素治療的活動性感染。
17. 患者不願意或無法遵守已排程的回診、試驗藥物用藥計畫（包括不能夠或不願意吞膠囊）、實驗室檢測，或其他試驗程序和試驗限制。
18. 如果非停經後或未接受手術絕育，不願意從簽署受試者同意書開始直到最後一劑試驗藥物後至少 30 天，禁慾或使用高度有效的避孕方法的女性。如果未接受手術絕育，不願意從簽署受試者同意書開始直到最後一劑試驗藥物後至少 90 天，禁慾或使用高度有效的避孕方法的男性
19. 血清 β 人體絨毛膜促性腺激素（β-hCG）懷孕檢測顯示患者已懷孕，且與第一劑試驗藥物前 7 天內的懷孕檢測結果一致。β-hCG 值在懷孕範圍內但未懷孕（偽陽性）的患者，在排除懷孕情況後，可由試驗委託者經書面同意納入。沒有生育能力的女性（停經超過 1 年、雙側輸卵管結紮、雙側卵巢切除術或子宮切除術）不需要進行血清 β-hCG 檢測。
20. 患者正在哺餵母乳。
21. 患者曾經或目前有臨床顯著的疾病、醫療病症、手術史、身體檢查結果異常或實驗室檢測結果異常，且主持人判定可能會影響患者的安全性；改變試驗藥物的吸收、分佈、代謝或排出；或損害試驗結果的評估。

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

試驗醫院：
中國醫藥大學附設醫院.胸腔暨重症系：夏德椿、涂智彥、陳鴻仁、陳家弘、廖偉志
台中榮民總醫院.胸腔內科：張基晟、楊宗穎、陳焜結、徐國軒、曾政森
台北榮民總醫院.胸腔部：邱昭華、羅永鴻、江起陸、蕭慈慧、趙恆勝
長庚醫療財團法人台北長庚紀念醫院及林口長庚紀念醫院.放射科：陳志弘、王智亮、黃振洋
長庚醫療財團法人台北長庚紀念醫院及林口長庚紀念醫院.肺感染及免疫科：劉劍英、張文震
長庚醫療財團法人台北長庚紀念醫院及林口長庚紀念醫院.肺腫瘤及內視鏡科：郭志熙、柯皓文、徐稟智
長庚醫療財團法人台北長庚紀念醫院及林口長庚紀念醫院.腫瘤科：楊政達、枋岳甫、李適鴻、謝任富
長庚醫療財團法人高雄長庚紀念醫院.一般放射診斷科：陳彥豪、李劭軒、李易濰
長庚醫療財團法人高雄長庚紀念醫院.血液腫瘤科：林孟志、王逸熙、趙東瀛、曾嘉成、黃國棟、饒坤銘
長庚醫療財團法人高雄長庚紀念醫院.神經放射診斷科：林理涵、蔡熒煌
長庚醫療財團法人高雄長庚紀念醫院.胸腔內科：王金洲、鍾聿修、賴建豪、張晃智
財團法人義大醫院.呼吸胸腔內科：黃明賢、魏裕峰、賴永發、邱建通、吳俊廷、許棨逵、李和昇、陳鍾岳、陳俊榮
財團法人彰化基督教醫院.胸腔內科：林聖皓、陳正雄、林炫聿
財團法人彰化基督教醫院.胸腔內科、血液腫瘤科：李建德、紀炳銓、林慶雄、葉金水、施穎銘
國立成功大學醫學院附設醫院.血液腫瘤科：蘇五洲
國立成功大學醫學院附設醫院.胸腔內科：蘇文彬、葉裕民、吳尚殷、鍾為邦、蔡瑞鴻、林建中、楊思雋
國立臺灣大學醫學院附設醫院.內科部：余忠仁
國立臺灣大學醫學院附設醫院.腫瘤醫學部：許嘉林、蔡子修、楊景堯、吳尚俊、楊志新、林家齊、林育麟、李日翔、林宗哲、廖斌志、徐偉勛、施金元、陳冠宇、何肇基、廖唯昱
衛生福利部雙和醫院.胸腔內科：李岡遠、馮博皓、陳資濤、羅青山、曾健華、曾彥寒

試驗計畫聯絡資訊
臺灣阿斯特捷利康股份有限公司
江杰鵬/ 02-2730-2320 /02-2378-0674/ david.jiang@astrazeneca.com

CRO 華鼎生技顧問股份有限公司
廖芷沂

試驗計畫受試者收納人數
本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 100 人，全球人數 801 人

評估指標(endpoint)
評估durvalumab + tremelimumab合併療法+ SoC化療，相較於單獨使用SoC化療的療效，評估指標為全部患者的PFS
評估durvalumab 單一療法+ SoC化療，相較於使用SoC化療的療效，評估指標為全部患者的PFS
 

主要納入/排除條件
納入條件
患者需符合下列條件，才可參與試驗：
1. 篩選時年滿 18 歲以上。(在日本，患者篩選時必須年滿 20 歲以上。)
2. 進行任何試驗計畫書相關程序，包括篩選評估之前，必須取得患者/法定代理人簽署的受試者同意書和當地規定的授權書 (例如，在美國為健康保險流通及責任法案，在歐盟為歐盟 [EU] 資料保護指令)。
3. 組織學或細胞學確診為第 IV 期 NSCLC，且不適合接受治癒手術或放射療法 (依據《IASLC 胸腔腫瘤醫學分期手冊》第 8 版；)。
4. 患者腫瘤必須沒有活化 EGFR 突變 (例如，第 19 號外顯子缺失，或第 21 號外顯子 L858R、第 21 號外顯子 L861Q、第 18 號外顯子 G719X、第 20 號外顯子 S768I 突變)，也不可有 ALK 融合。如果患者已有鱗狀細胞組織學資料，或已知腫瘤有 KRAS 突變，則不需要進行 EGFR 和 ALK 檢測。
5. 轉移性 NSCLC 先前不得接受過化療或其他全身性療法。先前接受過含鉑輔助、術前輔助或決定性化療，以治療晚期疾病的患者，如果惡化發生時間在最後治療結束後 >12 個月 (請參見排除條件7)，則符合參加試驗資格。
6. 隨機分配前，必須由參考實驗室使用 Ventana SP263 PD L1 免疫組織化學 (IHC) 檢測，確認患者的腫瘤 PD L1 狀態。因此，所有患者必須能夠在篩選期間採集新鮮腫瘤切片，或可提供招募前 < 3 個月的腫瘤檢體。除非沒有其他適合組織切片的病灶，新採集組織切片的腫瘤病灶不可以是用做RECIST評估的目標病灶；此情況下，僅接受粗針抽吸檢體 (非納入/排除) 。只有單一目標病灶的患者，若於篩選期的基準點腫瘤評估影像前收集篩選期切片，允許取得影像掃瞄約二週前收集切片。不接受僅有少部分腫瘤組織及細針抽吸的檢體。轉移性骨骼病灶的檢體除非含有大量軟組織，否則一般不接受。提供用於確認是否符合參加條件的腫瘤檢體，必須足以進行 PD L1 IHC 和其他探索性生物標記分析，而且最好是福馬林固定蠟封切塊。
7. 招募和隨機分配時，世界衛生組織 (WHO)/美東癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態為 0 或 1。
8. 體重 >30 公斤
9. 依據 RECIST 1.1 版指南，至少有 1 處未接受過放射線照射，基準點時可使用電腦斷層 (CT) 或核磁共振造影 (MRI) 精確測量，最長直徑 ≥10 公釐 (淋巴結除外，淋巴結病灶最短直徑必須 ≥15 公釐)，且可重複精確測量的病灶。
10. 之前未接受過免疫調節治療，包括但不限於抗 CTLA 4、抗 PD 1、抗 PD L1，以及抗 PD-L2 抗體；治療性抗癌疫苗除外。
11. 器官與骨髓功能良好，定義如下：
�{ 血紅素 ≥ 9.0 g/dL。
�{ 絕對嗜中性白血球計數 ≥1.5 × 109/L
�{ 血小板計數 ≥100 × 109/L
�{ 總膽紅素 0.3 到 1.9 mg/dL × ULN，採用當地試驗機構的正常範圍。本限制不適用於吉伯特氏症候群 (Gilbert’s syndrome) 患者，這類患者諮詢醫師後可考慮納入
�{ ALT 和 AST ≤2.5 倍 ULN；肝臟轉移的患者，ALT 和 AST ≤5 倍 ULN
�{ 估算的肌酸酐清除率 (CL) ≥40 mL/min，採用 Cockcroft Gault (使用實際體重) 或 24 小時尿液收集判定
�{ 接受 cisplatin 的患者：CL ≥50 mL/min，採用 Cockcroft-Gault (使用實際體重) 或 24 小時尿液收集判定
男性：
肌酸酐清除率 = 體重 (公斤) × (140 - 年齡)
(毫升/分鐘) 72 × 血清肌酸酐 (mg/dL)

女性：
肌酸酐清除率 = 體重 (公斤) × (140 - 年齡) × 0.85
(毫升/分鐘) 72 × 血清肌酸酐 (mg/dL)

12. 證據顯示已進入更年期，或停經前女性患者的尿液或血清驗孕結果為陰性。若已經持續 12 個月無月經，且無其他醫學成因，則視為已停經。以下為年齡的相關規定：
�{ 對於年齡未滿 50 歲的女性，只要在停止外源性荷爾蒙治療後至少無月經 12 個月以上，且黃體成長激素 (LH) 和促濾泡成熟激素 (FSH) 濃度在試驗醫院規定的停經範圍內；或接受絕育手術 (兩側卵巢切除或兩側輸卵管切除) 即可視為已停經。
�{ 年齡超過 50 歲的女性，在停止所有外源性荷爾蒙治療後 12 個月以上無月經；已因放射治療而摘除卵巢且最後一次月經大於 1 年之前；已因化療誘發停經且距最後一次月經大於 1 年；或接受手術絕育 (切除雙側卵巢、切除兩側輸卵管或切除子宮)，則視為停經。

排除條件
符合下列任一排除條件的患者，都不應納入試驗：
1. 試驗規劃或執行之相關人員 (包含阿斯特捷利康公司員工及試驗機構員工)。
2. 先前在本試驗中已分配到試驗藥物。
3. 同時參加其他臨床試驗，除非該試驗為觀察性 (非介入性) 臨床試驗或為介入性試驗的追蹤期。
4. 過去 12 個月內參加過使用試驗藥物的其他臨床試驗。
5. 組織學顯示混合小細胞肺癌和非小細胞肺癌肉瘤樣性變異。
6. 目前接受任何化療、試驗藥物、生物製劑或荷爾蒙療法治療癌症。可接受目前使用荷爾蒙療法治療非癌症相關的病症 (例如荷爾蒙補充療法)。
7. 不允許接受過放射療法，除非符合以下情況：1) 至少 12 個月前施行的決定性放射療法；2) 腦部緩和性放射療法，伴隨穩定性或無症狀條件 (同時參見排除條件15)；3. 疼痛骨骼病灶的緩和性放射療法 (不得超過 30% 的骨髓)。
8. 接受第一劑試驗藥物前 28 天內，進行過重大手術 (由試驗主持人定義)。註：可接受對單獨病灶進行緩和性局部治療。
9. 曾接受異體器官移植。
10. 患有活性或先前確診的自體免疫或發炎性病症 (包括腸道炎 [如節腸炎或克隆氏症]、憩室炎 [憩室病除外]、全身性紅斑狼瘡、類肉瘤病症候群、韋格納氏症候群 (Wegener syndrome) [肉芽腫性血管炎、瀰漫性毒性甲狀腺腫 (Graves’ disease)、類風濕性關節炎、腦下垂體炎,、葡萄膜炎等])。但以下情況除外：
�{ 白斑症或禿髮患者
�{ 穩定接受荷爾蒙補充療法的甲狀腺功能不足患者 (如 Hashimoto 症候群後)，或不需要全身性治療的乾癬患者
�{ 不需要全身性治療的慢性皮膚病
�{ 過去 5 年未曾發生活性疾病的患者可納入，但應先諮詢試驗醫師
�{ 僅使用飲食控制的腹腔疾病患者
11. 控制不良的間發性疾病，包括但不受限於持續或活性感染、有症狀的充血性心臟衰竭、控制不良的高血壓、不穩定型心絞痛、心律不整、間質性肺病 (ILD)、伴隨腹瀉的嚴重慢性胃腸道疾病或精神疾病/社交情況，可能妨礙配合試驗規定、大幅增加不良事件風險，或影響患者簽署書面受試者同意書的能力。
12. 對含鉑雙重化療有醫療禁忌。
13. 有其他原發性惡性腫瘤病史，下列除外：
�{ 惡性腫瘤已接受過意圖治癒之治療，施用第一劑試驗藥物之前 5 年以上未再罹病，且復發的風險很低
�{ 已適當治療的非黑色素皮膚癌，或沒有罹病證據的惡性痣
�{ 已適當治療、沒有疾病徵象的原位癌 (例如子宮頸原位癌)
14. 有軟腦脊膜癌病史
15. 發生腦轉移或脊椎壓迫，除非開始試驗藥物前至少 14 天，患者的狀況穩定 (無症狀；沒有新的或出現腦部轉移的證據) 且不需要類固醇藥物。接受放療/手術的腦轉移患者，治療後必須等待 4 週，且隨機分配前必須由造影確認疾病是否穩定。篩選時疑似腦轉移的患者，參加試驗之前應接受腦部靜脈注射顯影劑增強 MRI (較佳) 或靜脈注射顯影劑增強 CT。腦轉移不會在基準點時記錄為 RECIST 目標病灶。
16. 有活性原發性免疫不全病史。
17. 活性感染，包括結核病 (臨床評估包括臨床病史、身體檢查、放射影像檢查，以及符合當地實務做法的結核病檢測)、B 型肝炎 (已知陽性 HBV 表面抗原 (HBsAg) 結果)、C 型肝炎或人類免疫不全病毒 (陽性 HIV 1/2 抗體)。若患者過去曾感染 HBV 病毒或 HBV 感染已緩解 (定義為帶有 B 型肝炎核蛋白抗體 [抗 HBc]，但無 HBsAg)，可參與試驗。若患者帶有 C 型肝炎病毒 (HCV)，但以聚合酶鏈鎖反應檢測 HCV RNA 為陰性，可參與試驗。
18. 第一劑 durvalumab 或 tremelimumab 之前 14 天內，使用免疫抑制藥物。但以下情況除外：
�{ 鼻滴劑、吸入式、局部類固醇，或局部注射類固醇 (如關節內注射)。
�{ 全身性皮質類固醇的生理劑量未超過 prednisone 每日劑量 10 毫克 (或等價劑量)
�{ 做為過敏反應預防用藥的類固醇 (例如 CT 掃描前置投藥、細胞毒殺性化療前置投藥)
19. 第一劑試驗藥物之前 30 天內接種活性減毒疫苗。註：患者若已進入試驗，試驗期間直到最後一劑試驗藥物後 30 天內，不得接種活毒疫苗。
20. 懷孕或哺乳的女性患者；或從篩選至 durvalumab 單一療法最後一劑後 90 天內，或 durvalumab + tremelimumab 合併療法最後一劑後 180 天內，有生育能力而不願意使用有效避孕方法的男性或女性患者。
21. 已知對任何試驗藥物或試驗藥物賦形劑過敏。
22. 在先前的 durvalumab/tremelimumab 臨床試驗中接受過隨機分配或治療，不論治療組分配結果如何。
23. 試驗主持人判定患者不適合參加試驗，且患者不太可能配合試驗程序、限制和要求。

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

試驗醫院：
中國醫藥大學附設醫院.胸腔暨重症系：夏德椿、涂智彥、陳鴻仁、林裕超、李嘉翔、陳韋成
台灣基督長老教會馬偕醫療財團法人馬偕紀念醫院.胸腔內科：蘇健
長庚醫療財團法人台北長庚紀念醫院及林口長庚紀念醫院.肺腫瘤及內視鏡科：楊政達、劉劍英、王智亮、柯皓文、郭志熙、陳志弘、徐稟智、枋岳甫、李適鴻、謝任富
長庚醫療財團法人台北長庚紀念醫院及林口長庚紀念醫院.腫瘤科：張文震
長庚醫療財團法人高雄長庚紀念醫院.放射科：李易濰、林理涵
長庚醫療財團法人高雄長庚紀念醫院.胸腔內科：王金洲、林孟志、曾嘉成
財團法人彰化基督教醫院.胸腔內科：林聖皓
國立成功大學醫學院附設醫院.胸腔內科：林建中、楊思雋
國立成功大學醫學院附設醫院.腫瘤醫學部：蘇五洲、蘇文彬、葉裕民、吳尚殷、鍾為邦、蔡瑞鴻
國立臺灣大學醫學院附設醫院.胸腔科：何肇基、蔡子修、楊景堯
國立臺灣大學醫學院附設醫院.腫瘤醫學部：楊志新、林家齊、李日翔、廖斌志、徐偉勛

試驗計畫聯絡資訊
Stefanie Chi/02-6631-6214

試驗計畫受試者收納人數
本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 22 人，全球人數 548 人

評估指標(endpoint)
主要試驗目的及假說
1. 試驗目的：比較接受pembrolizumab加上ipilimumab治療之受試者相較於接受pembrolizumab加上安慰劑治療之受試者的整體存活期(OS)
試驗假說：pembrolizumab加上ipilimumab治療的整體存活期優於pembrolizumab加上安慰劑治療
2. 試驗目的：由盲性獨立中央影像審核小組(BICR)依據實體腫瘤反應評估標準第1.1版 (RECIST 1.1)，比較接受pembrolizumab加上ipilimumab治療之受試者相較於接受pembrolizumab加上安慰劑治療之受試者的無惡化存活期(PFS)
試驗假說：由盲性獨立中央影像審核小組依據實體腫瘤反應評估標準第1.1版評估，pembrolizumab加上ipilimumab治療的無惡化存活期優於pembrolizumab加上安慰劑治療

主要納入/排除條件
納入試驗之診斷/病症
患有第四期轉移性非小細胞肺癌、腫瘤為PD-L1陽性(TPS ≥ 50%)、不具有適合以相應酪胺酸激酶抑制劑治療的EGFR敏感突變和ALK易位，且未曾接受過全身性抗癌療法以治療其第四期轉移性非小細胞肺癌的男性/女性受試者，將可納入本試驗中。
受試者納入條件
受試者必須符合下列條件，方可參與本試驗：
1. 願意且有能力簽署本試驗的受試者同意書。受試者亦可同意參與未來生物醫學研究(FBR)。然而，即使不參與未來生物醫學研究，受試者仍可參與主試驗。
2. 於簽署受試者同意書當天年滿18歲。
3. 經組織學或細胞學診斷確認患有第四期轉移性非小細胞肺癌(美國癌症聯合委員會[AJCC]第8版)。
4. 由當地試驗中心主持人/放射科根據實體腫瘤反應評估標準第1.1版(RECIST 1.1)判定具有可測量之疾病。位於曾接受過放射線照射區域的病灶，若證實發生惡化則可視為可測量之病灶。
5. 預期至少可存活達 3 個月。
6. 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)日常體能狀態分數為0或1。
7. 具有下列表1所示之適當器官功能的實驗室數值。其檢體須於試驗治療開始前10天內收集。
8. 已提供先前未照射過放射線之腫瘤病灶的庫存腫瘤組織檢體或新採集的粗針或切除性切片。中央實驗室將以免疫組織化學染色法(IHC)(依據美國食品藥物管理局核可之試驗(22C3 Pharm IHC PharmDx [Dako] assay))評估證實≥ 50%的腫瘤細胞表現PD-L1 (TPS ≥ 50%)。以福馬林固定、石蠟包埋(FFPE)的組織塊較切片為佳。新採集的切片較庫存組織為佳。
註：若提交未染色切片，應於切片進行日期起14天內將新鮮切片提交給進行檢測的實驗室(關於腫瘤組織提交的詳細資訊請見程序手冊)。9. 具有生育能力的女性受試者，在接受第一劑試驗藥物前72小時內的血清懷孕檢測必須為陰性。
10. 女性受試者若沒有懷孕(請參閱計畫書第12.5節)、沒有正在哺乳且至少符合下列其中一項則可以參與本試驗：(1)不被認為是計畫書第12.5節說明之具有生育能力的女性受試者(WOCBP)或(2)具有生育能力的女性受試者同意在試驗治療期間及至少120天(依據試驗藥物(MK及/或任何活性對照藥物/複方藥物)排除需要的時間)採用計畫書第12.5節說明之避孕指引。
11. 男性受試者必須同意在試驗治療期間及至最後一劑試驗治療後120天內採用計畫書第12.5節所述之避孕方法，並且此期間不應捐贈精子。
受試者排除條件
若受試者符合下列任一條件，則不得參與此試驗：
1. 曾接受全身性化學治療/其他標靶或生物性抗癌療法以治療其第四期轉移性非小細胞肺癌。
註：可允許在轉移性疾病診斷前至少6個月以上完成之前導性/輔助性療法中的化學治療和/或放射治療。
2. 腫瘤具EGFR敏感(活化)突變或ALK易位。
註：EGFR敏感突變為可透過酪胺酸激酶抑制劑(包括erlotinib、gefitinib或afatinib)治療的突變。直到所在試驗中心取得EGFR突變狀態和/或ALK易位狀態的來源文件後，具非鱗狀組織之受試者方可進行隨機分配。
針對已知腫瘤主要為鱗狀組織之已納入受試者，不需接受EGFR突變和ALK易位之分子檢測，因為這不屬於標準照護(SOC)，也不是現行診斷指引的一部分
3. 目前正參與或在第一劑試驗治療前4週內曾參與使用試驗性藥物或試驗性器材之試驗。
註：已進入一項研究試驗追蹤期的受試者，如果先前最後一劑試驗性藥物的使用時間在4週之前，則可參與試驗。
4. 曾接受過含有抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2藥物的療法，或含有直接針對另一個刺激或共同抑制之T細胞受體(例如：CTLA-4、OX-40、CD137)的藥物。
5. 開始試驗治療前2週內曾接受放射治療，或於第一劑試驗治療前6個月內曾接受> 30 Gy的肺部放射治療。受試者必須已從所有放射治療相關毒性中恢復、無需使用皮質類固醇、且未曾發生放射性肺炎。針對非中樞神經系統疾病進行的緩和性放射治療(≤ 2週的放射療法)可允許
週的洗除期。
6. 受試者的非小細胞肺癌可由根治性手術切除、局部放射療法或化學放射療法治療。
註：如果受試者曾接受重大手術，必須於開始試驗治療前從該介入性治療的毒性及/或併發症中充分恢復。
7. 腫瘤檢體無法評估PD-L1表現。
8. 第一劑試驗治療前≤ 7天內正在接受全身性類固醇療法，或任何其他形式的免疫抑制藥物治療。
a. 試驗中於第1週期後為緩解不良事件(AE)、嚴重不良事件(SAE)與臨床重要事件(ECI)、作為IV顯影劑過敏/反應預防性用藥，或經認定為受試者的福祉所必需使用的皮質類固醇則可允許。
b. 接受每日類固醇替代療法的受試者為此項規則的例外。每日5至7.5 mg劑量的prednisone (或同等劑量的hydrocortisone)為替代療法的例子之一。
c. 使用吸入式類固醇控制氣喘的受試者為此項規則的例外。
9. 過去3年內，已知患有其他正在惡化或需要積極治療的惡性腫瘤。
註：不包括患有皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌或原位癌(例如原位乳癌、原位子宮頸癌)，且已接受潛在根治性療法的受試者。
10. 已知患有未治療的中樞神經系統轉移及/或癌性腦膜炎。腦部轉移已獲治療的受試者，若放射狀態維持穩定(例如：至少4週前，經重複造影檢查並未發現惡化證據[注意重複造影檢查需在試驗篩選期內進行])、臨床狀態穩定，且在第一劑試驗治療前至少14天不需使用類固醇，則可參與本試驗。
11. 過去2年中，患有活動性自體免疫疾病，且需要接受全身性治療(即：使用疾病調節藥物、皮質類固醇或免疫抑制藥物)。替代療法(例如：以甲狀腺素、胰島素或生理性皮質類固醇替代療法治療腎上腺或腦下垂體功能不足)不視為全身性治療，可允許使用。
12. 接受第一劑試驗藥物的前7天內，經診斷為免疫缺乏或正接受慢性全身性類固醇療法(每天使用超過等同10 mg之prednisone的劑量)或任何其他形式的免疫抑制療法。
13. 具有需要全身性類固醇治療的(非感染性)肺炎病史，或目前正患有肺炎/間質性肺病。
14. 曾接受異體組織/實體器官移植。
15. 於接受第一劑試驗治療前30天內曾接種活體疫苗。活體疫苗包括但不僅限於下列範例：麻疹、腮腺炎、德國麻疹、水痘/帶狀皰疹、黃熱病、狂犬病、卡介苗(BCG)和傷寒疫苗。注射型的季節性流感疫苗一般為死病毒疫苗，故可允許使用；然而鼻腔內流感疫苗(例如FluMist®)為減毒活體疫苗，不允許使用。
16. 患有需接受全身性治療的活性感染。
17. 已知有人類免疫缺乏病毒(HIV)感染病史。除非當地衛生主管機關要求，否則無須進行HIV檢測。
18. 已知有B型肝炎感染病史(定義為有B型肝炎表面抗原[HbsAg]反應)或活性C型肝炎病毒感染(定義為可偵測到C型肝炎病毒(HCV) RNA[定性法])。
註：除非當地衛生主管機關要求，否則無須進行B型肝炎或C型肝炎檢測。
19. 已知具有活性肺結核病史(TB；結核桿菌)。
20. 曾經患有、或目前有證據顯示受試者患有任何症狀、接受任何療法或出現實驗室檢驗值異常，且經負責治療之試驗主持人判定可能干擾試驗結果、妨礙受試者參與完整試驗、或參與試驗無法使受試者獲得最佳利益。
21. 已知患有可能導致受試者無法配合試驗要求的精神疾病或物質濫用。
22. 簽署受試者同意書時，為經常使用(包括「消遣性用途」)管制藥物者，或近期(最近一年內)具有物質濫用(包括酒精)之記錄者。
23. 正懷孕或哺乳，或預期將於試驗期間自篩選診視(第一次診視)起，至接受最後一劑pembrolizumab後120天或接受最後一劑ipilimumab後90天內懷孕或使他人受孕。
24. 對pembrolizumab及/或其任何賦形劑及/或ipilimumab及/或其任何賦形劑重度過敏(≥第3級)。25. 受試者有ROS1突變：若ROS1的治療及檢驗已被核准並可取得。

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

試驗醫院：
台灣基督長老教會馬偕醫療財團法人馬偕紀念醫院.血液腫瘤科：謝瑞坤、蘇穎文、林建鴻
台灣基督長老教會馬偕醫療財團法人馬偕紀念醫院.胸腔外科：黃文傑、劉洪彰
長庚醫療財團法人台北長庚紀念醫院及林口長庚紀念醫院.肺腫瘤及內視鏡科：楊政達、王智亮、李適鴻、徐秉智、枋岳甫
長庚醫療財團法人嘉義長庚紀念醫院.胸腔內科：方昱宏
財團法人私立高雄醫學大學附設中和紀念醫院.胸腔內科：洪仁宇
財團法人私立高雄醫學大學附設中和紀念醫院.胸腔外科：周世華、李瑞英
財團法人奇美醫院柳營分院.血液腫瘤科：曹朝榮、黃文聰、陳尚文、林建良、陳彥勳、林正耀、陳昭勳、蕭聖諺
財團法人彰化基督教醫院.胸腔內科：林慶雄、林聖皓、紀炳銓、陳正雄
財團法人彰化基督教醫院.胸腔外科：王秉諺
國立臺灣大學醫學院附設醫院.內科部胸腔科：余忠仁、施金元、陳冠宇、何肇基、廖唯昱、許嘉林
國立臺灣大學醫學院附設醫院.外科部胸腔外科：陳晉興、郭順文
國立臺灣大學醫學院附設醫院.病理部：張逸良
國立臺灣大學醫學院附設醫院.胸腔科：楊景堯
國立臺灣大學醫學院附設醫院.腫瘤醫學部：楊志新、林家齊、李日翔、林宗哲
臺中榮民總醫院.胸腔內科：楊宗穎、徐國軒、曾政森、黃彥翔
臺北榮民總醫院.胸腔外科：許瀚水
臺北榮民總醫院.胸腔腫瘤科：陳育民

試驗計畫聯絡資訊
許菀倢 ; 許德玲
(02)87580050 ; (02)87580080

試驗計畫受試者收納人數
本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 50 人，全球人數 1280 人

評估指標(endpoint)
主要療效目標

本試驗之主要療效目標如下：
•評估 16 週期之 atezolizumab 治療的療效相較於最佳支持性照護，以試驗主持人所評估的無疾病存活期 (DFS) 測量結果為指標

本試驗之次要療效目標如下：
•評估 16 週期之 atezolizumab 治療的療效相較於最佳支持性照護 (BSC)，以整體存活期 (OS) 測量結果為指標
•評估atezolizumab治療相較於最佳支持性照顧 (BSC)的3年與5年無疾病存活期 (DFS) 存活率。

安全性目標
本試驗之安全性目標如下：
•評估在最多四個週期的順鉑 (cisplatin) 為基礎的輔助性化療後使用 atezolizumab 治療之安全性與耐受性
•針對 atezolizumab 輔助性治療評估抗治療抗體 (ATA) 的發生率及效價，以及探索免疫反應與藥物動力學、安全性和療效之間的可能關係

藥物動力學目標
本試驗之藥物動力學 (PK) 目標如下：
•分析 atezolizumab 輔助性治療的藥物動力學特性

探索性目標
本試驗之探索性目標如下：
•評估腫瘤與血液生物標記物 (包含但不限於 PD-L1、programmed death−1[PD-1]、體細胞突變及其他) 之間的關係，如免疫組織化學染色法 (IHC) 或定量反轉錄聚合酶連鎖反應、次世代定序及/或其他方法和療效測量所定義
•評估建檔及/或新鮮腫瘤組織和血液內的預測、診斷和藥效探索性生物標記物，以及這些指標和病況、抗藥性機制及/或 atezolizumab 輔助性治療反應之間的關聯性
•評估分配至 atezolizumab 治療組別且確認疾病復發的患者，在原發疾病明顯復發時 (即非小細胞肺癌原發疾病復發、出現新的原發非小細胞肺癌) 時的生物標記物，以及辨認任何 atezolizumab 的免疫調節活動 (即腫瘤免疫浸潤)

主要納入/排除條件
納入條件
招募階段的納入條件
患者必須符合下列所有條件，便具有參與招募階段的資格，並可在本試驗中接受順鉑 (cisplatin) 為基礎的化療：
1. 為參加這項試驗，需要典型福馬林固定石蠟包埋 (FFPE) 腫瘤檢體石蠟塊(建議) 或從 FFPE 腫瘤檢體新鮮切下的15 份(或以上)未染色連續切片(玻片)。本檢體必須伴隨相關病理學報告。
2. 簽署受試者同意書
3. 年齡≥ 18 歲 (在台灣參與本試驗的患者必須年滿 20 歲)
4. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體力狀態 0 或 1。
5. 經組織學或細胞學診斷的第 IB 期 (腫瘤大小 �d 4 cm) 至第IIIA 期 (T2-3 N0、T1-3 N1、T1-3 N2、T4 N0-1) 非小細胞肺癌(根據國際抗癌聯盟 (UICC) 分期系統/美國癌症聯合委員會 (AJCC) 分期系統第 7 版，Detterbeck 等人 2009)
6. 患者必須在納入試驗前 4-12 週 (�d 28 天且 �T 84天) 已完全切除非小細胞肺癌，並且必須自手術中充分恢復
�{ 接受的切除類型包含以下任一項：肺葉切除、袖型單一肺葉切除、雙肺葉切除或者全肺葉切除。
�{ 不允許肺節切除或楔狀切除。
7. 若外科手術前未進行縱隔鏡檢查，則需要至少進行縱膈腔淋巴結系統採樣，建議使用縱膈腔淋巴結全切除 (MLND)。系統採樣的定義是移除至少一個具代表性的指定區域淋巴結。縱膈腔淋巴結全切除 (MLND) 必須切除同區域的所有淋巴結。對於右側開胸術，區域 4 和 7 需要進行採樣或縱膈腔淋巴結全切除，對於左側開胸術，則為區域 5 和/或 6 與 7。
以下情況除外：
�{ 若在手術報告中有清楚的文件記錄或外科醫師所獨立提交的附錄中載明必須探索的淋巴結區域裡未發現淋巴結的患者將視為符合資格。
�{ 若患者已記錄單一區域中的 N2 疾病 (根據 UICC/AJCC 分期系統，第 7 版，Detterbeck 等人，2009) ，並非所有區域皆需採樣。
�{ 若術前分期造影檢查結果 (顯影電腦斷層掃描 (CT) 和正子斷層造影 (PET) 掃描) 並未顯示縱隔腔的疾病跡象，若依照外科醫師的決定未進行N2淋巴結採樣，此患者將視為符合資格。
8. 符合接受順鉑 (CISPLATIN) 為基礎的化療的資格
9. 在納入試驗以前的 14 天內獲得下列檢驗結果，顯示血液及末梢器官功能充足：
�{ 絕對嗜中性球計數 �d 1500 cells /�L
�{ 血小板數 �d 100,000 cells /�L
�{ 凝血酶原時間/國際標準化比值 (INR) �T 1.5，或者，若患者接受抗凝血治療時，凝血酶原時間/國際標準化比值 (INR) �T 3.0
�{ 活化部分凝血活酶時間 (aPTT) �T 正常值上限 (ULN)，或者，若患者正在接受抗凝血治療時，活化部分凝血活酶時間必須 � 1.5 倍 正常值上限 (ULN)
�{ 總膽紅素 �T 1.25 倍正常值上限
已知罹患吉伯特氏症的患者，若其血清膽紅素�T 3倍正常值上限則可納入試驗。
�{ 草酸轉氨脢 (AST) �T 2.5倍正常值上限 (ULN)
�{ 麩丙銅酸轉氨脢 (ALT) �T 2.5倍正常值上限 (ULN)
�{ 肌酸酐清除率計算值 (CRCL) �d 60 mL/min，使用醫院準則或標準 Cockcroft-Gault (1976)公式。
10. 對於具生育能力的女性患者以及伴侶具生育能力的男性患者，必須同意(由患者本人和/或其伴侶)在試驗治療期間使用一項高度有效的避孕方法，若依正確方式持續使用此避孕方法時，則每年失敗率 � 1% 。女性和男性患者接受順鉑 (cisplatin) 為基礎的化療 ((順鉑 (cisplatin) 加上溫諾平 (vinorelbine)、歐洲紫杉醇 (docetaxel)、健擇 (gemcitabine) 、或愛寧達 (pemetrexed)) 於最後一劑治療後應繼續使用避孕方法6個月。接受atezolizumab治療的女性患者，於接受最後一劑後應繼續使用避孕方法5個月。
�{ 若女性已有初經且未處於停經後狀態 (停經 �d 12 個月，除了更年期外未被判別出其他原因)，並且未進行絕育手術 (摘除卵巢及/或子宮)，則被視為具生育能力。
�{ 每年失敗率 � 1% 的避孕方法例如雙側輸卵管結紮術、男性絕育手術、正確使用能抑制排卵的荷爾蒙避孕法、荷爾蒙釋放子宮內避孕器、含銅子宮內避孕器。
�{ 禁慾方式的可靠度，應根據患者於臨床試驗的時間長短、偏好和日常生活方式來評估。定期禁慾 (例如算日期、排卵期、徵狀基礎體溫法或排卵期後避孕法) 以及體外射精法是不可被接受之避孕方法。
11. 在開始使用順鉑 (CISPLATIN) 為基礎的化療以前 14 天內，未停經 (非治療誘發性閉經持續 �d 12 個月) 或手術絕育的女性必須經血清驗孕取得陰性結果。
隨機分配階段的納入條件
在完成招募階段並進行最多四個週期的順鉑 (CISPLATIN) 為基礎的化療後，患者必須符合下列條件，便具有隨機分配至接受 Atezolizumab治療 或最佳支持性照護 (BSC) 的資格：
1. 在隨機分配以前的 14 天內獲得下列檢驗結果，顯示血液及末梢器官功能充足：
�{ 絕對嗜中性球計數 (ANC) �d 1500 cells/�L (未使用顆粒性白血球刺激因子)
�{ 淋巴細胞數 �d 500 cells/�L
�{ 血小板數 �d 100,000 cells/�L
�{ 血紅素 �d 9.0 g/dL
患者可透過接受輸血來滿足此條件。
�{ 國際標準化比值 (INR) 和部分凝血活酶時間 (aPTT) �T 1.5 倍正常值上限 (ULN)
此條件只適用於未接受抗凝血治療者，而接受抗凝血治療的患者應維持穩定劑量。
�{ 天門冬氨酸轉胺酶 (AST)、丙氨酸轉胺酶 (ALT) 和鹼性磷酸酶 �T 2.5 倍正常值上限 (ULN)
�{ 血清膽紅素 �T 1.25 倍正常值上限 (ULN)
已知罹患吉伯特氏症 (Gilbert′s disease) 者、血清膽紅素 �T 3 倍正常值上限的患者可納入試驗
�{ 肌酸酐清除率計算值 �d 30 mL/min
CRCL是依照醫院準則或Cockcroft-Gault公式的方法 (1976) 計算
2. 在開始使用atezolizumab或最佳支持性照護 (BSC) 以前 14 天內，未停經（非治療誘發性閉經持續 �d 12 個月）或手術絕育的女性必須經血清驗孕取得陰性結果

排除條件
招募階段的排除條件
符合下列任一項條件之患者，本試驗招募階段將予以排除：
1. 患者的疾病或情況會影響其了解、遵從及/或遵循試驗程序之能力
2. 孕婦和哺乳中婦女
3. 曾接受過全身性化療，但下列情況除外：
�{ 允許曾為早期惡性疾病進行的治癒性化療，但必須在納入前超過5年接受最後一劑。
�{ 允許針對非惡性情況所進行的低劑量化療。
4. 納入試驗的前五年內，以荷爾蒙療法或放射治療作為癌症治療
�{ 納入試驗前五年以上，曾針對惡性腫瘤進行手術、生物性療法、荷爾蒙療法或放射治療且已痊癒者，為可以接受。
5. 在納入試驗前 28 天內接受其他以治療為意圖的試驗藥物治療。
6. 有兩個相鄰頻率的聽力損失 (透過聽力測定測得) 為 25分貝(僅針對疑似或明確聽力損失的患者須進行聽力測定)
7. 已知患者對於分配之化療組別的任何成分或對於美立妥 (MANNITOL) 過敏
8. 先前接受過 CD137 致效劑或免疫檢查阻斷治療、抗PD-1 以及抗PD-L1 治療性抗體
�{ 先前接受過抗CTLA-4治療的患者可予納入，惟應符合以下要求：
隨機分配前距離接受最後一劑抗CTLA-4至少 6 週
接受抗CTLA-4 後，未曾出現重度的免疫間接性不良作用 (NCI CTCAE 第3級和第4級)
9. 在納入試驗以前 5 年內患有非小細胞肺癌以外的惡性腫瘤，除了轉移或死亡風險可忽略不計者 (例如：預期 5年整體存活期 � 90%）、接受預期達到治癒結果的治療者（例如：經充分治療的子宮頸原位癌、基底或鱗狀細胞皮膚癌、採治癒性手術的局部攝護腺癌，以及採治癒性手術的導管原位癌）不在此限。
10. 曾對嵌合/人源抗體或融合蛋白產生嚴重的過敏症、全身性過敏或其他過敏反應。
11. 已知對中國倉鼠卵巢細胞生產的生物藥劑或是 Atezolizumab 配方內任何成分過敏
12. 曾患有自體免疫疾病，其中包括但不限於重症肌無力、肌炎、自體免疫性肝炎、紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎、炎症性腸病、抗磷脂症候群相關血管栓塞、韋格納氏肉芽腫 (Wegener′s granulomatosis)、乾燥症候群 (Sjögren syndrome)、格林-巴利症候群 (Guillain-Barré syndrome)、多發性硬化症、血管炎或是腎絲球腎炎。
�{ 具自體免疫性甲狀腺功能低下症且接受穩定劑量的甲狀腺素補充治療之患者可視為符合本試驗之資格。
�{ 具控制良好的第一型糖尿病、以穩定劑量接受胰島素療程的患者視為符合本試驗之資格。
�{ 患有濕疹、乾癬、慢性單純苔癬或僅具有皮膚病表現的白斑症(例如無乾癬性關節炎) 之患者在符合下列條件時可允許納入試驗：
�x 皮疹的覆蓋面積需低於體表面積(BSA)的 10%
�x 疾病於基期已獲得良好控制，且僅需要低效力的外用類固醇
�{ 過去 12 個月沒有急性發作，而必須以 PUVA [補骨脂素搭配紫外線輻射]、胺甲喋呤、類視色素、生物藥劑、口服鈣磷酸酵素抑制劑或高效力或口服類固醇來進行治療。
13. 人類免疫缺乏病毒 (HIV) 檢驗結果為陽性
�{ 所有病患將在納入試驗前進行HIV檢測，HIV檢測結果為陽性的病
患將不允參與臨床試驗。
14. 活躍性 B 型肝炎（慢性或急性；定義為篩選時 B 型肝炎表面抗原 [HBsAg] 檢驗結果陽性）或 C 型肝炎患者
�{ 曾感染 B 型肝炎病毒 (HBV) 或HBV感染已緩解的患者 (定義為 B 型肝炎核心 (HBc) 抗體陽性且 B 型肝炎表面抗原 [HBsAg] 為陰性) 必須為HBV DNA陰性，方可視為符合資格。在納入試驗前，這些患者必須進行 B 型肝炎病毒去氧核醣核酸檢測。
�{ C 型肝炎病毒 (HCV) 抗體陽性的患者在聚合酶鏈反應 (PCR) 檢測後顯示為 C 型肝炎病毒核醣核酸為陰性時，才視為符合條件。
15. 活躍性結核病。
16. 重大心血管疾病，例如：紐約心臟協會定義之心臟病或腦血管意外（第二級以上）、在前 3 個月內曾發生心肌梗塞、不穩定型心律不整，或不穩定型心絞痛。
�{ 已知具冠狀動脈疾病、鬱血性心臟衰竭（但不符合上述條件），或是左心室射出分率 � 50% 的患者必須穩定接受治療醫師所認定的最佳療程，情況許可時應轉介心臟內科醫師。
17. 具自發性肺纖維化、器質性肺炎（閉塞性細支氣管炎）、藥物誘發性肺炎、自發性肺炎之病史，或是篩選時胸腔電腦斷層掃描發現急性肺炎證據
�{ 放射治療部位的放射性肺炎 (纖維化) 之病史為可允許的。
18. 曾接受異體骨髓移植或實體器官移植。
19. 存在任何其他疾病、代謝功能異常、身體檢查發現、或臨床實驗室發現可合理懷疑罹患某種疾病或醫療狀況，此疾病或醫療狀況會導致無法使用試驗藥物，或可能影響試驗結果的解讀，或造成患者發生藥物併發症的風險提高。
20. 從其他臨床試驗以 IHC 檢測確定得知腫瘤 PD-L1 表現狀態 (例如：在研究篩選期間中，已判定 PD-L1 表現狀態伴隨抗 PD-1或抗 PD-L1 抗體，但不符合資格的患者則予以排除) 。
愛寧達 (pemetrexed) 治療的特定排除
1. 經組織學判定患有鱗狀細胞癌的患者
隨機分配階段的排除條件
符合下列任一項條件之患者，本試驗隨機分配將予以排除：
1. 隨機分配以前 14 天內有感染之徵象或症狀 (隨機分配以前 28 天內有嚴重感染)，包含但不限於因感染、菌血症或嚴重肺炎之併發症而住院
2. 隨機分配以前 14 天內曾接受治療性口服或靜脈輸注 (IV) 抗生素
�{ 曾接受預防性抗生素的患者 (例如：用於預防泌尿道感染，或是預防慢性阻塞性肺病急性發作) 視為符合資格
3. 隨機分配以前 28 天內發生重大手術程序，或預期在試驗期間需要接受重大手術的患者
4. 在隨機分配以前 28 天內接種活體減毒疫苗，或是預期在試驗期間需要接種活體減毒疫苗
5. 在隨機分配以前 4 週內或藥物的五個半衰期內（以較長者為準）曾接受全身性免疫刺激劑 (包括但不限於干擾素、介白素-2)。
�{ 先前曾接受癌症疫苗者為可允許的。
6. 在隨機分配以前 14 天內曾接受全身性皮質類固醇 (corticosteroids) 或其他免疫抑制藥物 (包括但不限於皮質醇 [prednisone]、dexamethasone、環磷醯胺 [cyclophosphamide]、azathioprine、methotrexate、thalidomide 和抗腫瘤壞死因子劑 [anti-TNF]) 治療。
�{ 患者若曾接受急性、低劑量（口服皮質醇[prednisone] �T10 mg或相當之藥物）、全身性免疫抑制藥物可於試驗中進行隨機分配。
�{ 因慢性阻塞性肺病使用皮質類固醇（口服皮質醇[prednisone] �T10 mg或相當之藥物）；因姿勢性低血壓使用礦物皮質醇 (例如：fludrocortisone)；或因腎上腺皮質功能缺乏使用低劑量皮質類固醇補充劑為可允許的。

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

試驗醫院：
三軍總醫院附設民眾診療服務處.血液腫瘤科：何景良、葉人華
中國醫藥大學附設醫院.胸腔暨重症系：夏德椿、涂智彥、陳鴻仁、陳家弘、廖偉志
台北榮民總醫院.胸腔內科：黃煦晴
台北榮民總醫院.胸腔部：邱昭華、黃建勝、羅永鴻、趙恆勝、蕭慈慧、江起陸
台北榮民總醫院.腫瘤醫學部：蔡俊明
行政院衛生署雙和醫院.胸腔內科：李岡遠、陳資濤、張志誠、馮博皓、謝燿宇、郭光泰
行政院衛生署雙和醫院.趙祖怡：血液腫瘤科
長庚醫療財團法人台北長庚紀念醫院及林口長庚紀念醫院.肺感染及免疫科：林倡葦
長庚醫療財團法人台北長庚紀念醫院及林口長庚紀念醫院.肺腫瘤及內視鏡科：楊政達、劉劍英、陳志弘、王智亮、徐稟智
長庚醫療財團法人台北長庚紀念醫院及林口長庚紀念醫院.胸腔外科：吳青陽、吳怡成
長庚醫療財團法人台北長庚紀念醫院及林口長庚紀念醫院.腫瘤科：張文震
長庚醫療財團法人高雄長庚紀念醫院.胸腔內科：王金洲、趙東瀛、曾嘉成、張晃智、陳友木
長庚醫療財團法人嘉義長庚紀念醫院.胸腔內科系：楊聰明、林裕清、林進國、方昱宏、洪明賜
長庚醫療財團法人嘉義長庚紀念醫院.胸腔暨心臟血管外科：呂明憲
財團法人徐元智先生醫藥基金會附設亞東紀念醫院.胸腔內科：張晟瑜
財團法人義大醫院.呼吸胸腔內科：魏裕峰、賴永發、邱建通、吳俊廷、許棨逵、李和昇、陳鍾岳、陳俊榮、周柏安
財團法人義大醫院.胸腔外科：謝坤洲、高明蔚
財團法人臺灣基督長老教會馬偕紀念社會事業基金會馬偕紀念醫院及.胸腔內科：吳健樑、顏嘉德、沈聲燁、施慧瑄、蘇健
財團法人臺灣基督長老教會馬偕紀念社會事業基金會馬偕紀念醫院及.胸腔外科：黃文傑

試驗計畫聯絡資訊
張依琳   02-27228755

試驗計畫受試者收納人數
本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 80 人，全球人數 1360 人

評估指標(endpoint)
N/A

主要納入/排除條件
1. 主要納入條件:
(1)根據世界衛生組織(WHO)腫瘤分類(世界衛生組織之國際癌症研究機構[WHO/IARC]腫瘤分類，第4版，第7卷；世界衛生組織之肺、胸膜、胸腺和心臟的腫瘤分類)，經組織學方法確診為原發性非小細胞肺癌。患有大細胞神經內分泌癌的病患不符合受試資格。病患必須有充分的組織病理學證據、必須同意為本試驗計畫提供充足的組織學檢體，且在登錄試驗後必須有組織蠟塊可提交。當地政策必須允許組織蠟塊的提交。試驗中心有責任立即告知加拿大國家癌症研究所臨床試驗小組(NCIC CTG)當地政策中可能導致無法提交組織蠟塊的任何變動。如果當地政策如此規定，則組織蠟塊必須曾在手術時保存於試驗機構研究檢體庫內以提交組織蠟塊。如未提供組織蠟塊供人員評估PD-L1表現狀況，則病患將不符合受試資格。如果只有切片檢體，將不足以評估PD-L1表現狀況。登錄後但進行隨機分配之前，取自手術切下之非小細胞肺癌(NSCLC)腫瘤的組織蠟塊必須送交以進行PD-L1評估，且必須在隨機分配前獲得結果。不會根據PD-L1狀態篩選病患。註：若病患同時患有原發性腫瘤，因可能無法確定適當的PD-L1狀態，故不符合本試驗的受試資格。
(2)在手術後，根據病理學標準被歸為第IB (最長直徑≥4公分)、II或IIIA期之病患。
(3)手術以及先前為了非小細胞肺癌(NSCLC)所施行的療法
手術：
•手術前的胸部正子斷層(PET)掃描及腦部核磁共振造影(MRI)或電腦斷層(CT)掃描被視 為標準照護措施，因此手術前必須施行。手術前未接受這類掃描的病患，如果在隨機分配前曾接受適當的造影檢查，則仍可進入試驗。
•以手術方式完全切除原發性非小細胞肺癌(NSCLC)腫瘤也是必要條件。手術結束時所有巨觀上的疾病必須已受到完全清除。所有手術切除邊緣都必須不含腫瘤。切除可藉由開胸手術或以影像輔助胸腔鏡手術(VATS)完成。
•淋巴結定位(lymph node mapping)係採用國際肺癌研究協會(International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC)淋巴結造影圖的定義。淋巴結組織應根據美國胸腔學會(American Thoracic Society)的建議標定，我們強烈鼓勵外科醫師遵循歐洲胸腔外科醫學會(European Society of Thoracic Surgeons)指引，對所有可及的淋巴結區域進行廓清或採樣。因此，手術完成時建議對至少3個肺葉專屬縱膈淋巴結站(N2) (其一應包含第7站)，以及至少1個N1站 (包括一併切下肺部檢體者)完成採樣。
•如果術前電腦斷層(CT)掃描及/或正子斷層(PET)掃描結果顯示疑似有縱膈淋巴結侵犯，建議以縱膈腔鏡檢查或支氣管內超音波導引針吸活檢(EBUS-TBNA)進行侵入性縱膈腔分期。可以利用前縱膈切開術或VATS來處理第5或第6站的淋巴結，這也可能在手術切除時進行。如果侵入性分期在局部淋巴結中發現疾病，必須以手術切除。針對第IIIA期腫瘤，建議施行完整縱膈淋巴結廓清術。
•手術可包含肺葉切除術、袖式肺葉切除術、雙肺葉切除術或全肺切除術，取決於主治的手術醫師根據手術中的發現。僅接受肺節切除術或楔形切除術的病患，不符合本試驗的受試資格。註：為了確保肺葉裂隙間或穿越肺裂之腫瘤完全切除, 藉由楔形切除術來延伸切除的範圍至相鄰肺葉, 只要邊緣是乾淨的，即可接受。其中第二個腫瘤結節即使不認為是共同原發性，在另一不同的肺葉以楔形切除術進行切除的病患，不符合本試驗的受試資格。
先前的全身性療法：
•不允許術前施行含鉑類藥物的輔助療法或其他化學治療。
•接受標準照護的術後含鉑化學治療的病患，在完成所有預定的化學治療前即因毒性反應停用化學治療的病患，將符合受試資格。
•如果施行輔助含鉑化學治療，則強烈建議應於手術後8週內開始此項治療。
•病患必須已自化學治療引起的所有急性可逆毒性反應(不包含掉髮)中恢復。
•未曾接受輔助化學治療且符合所有其他納入條件的病患，在下列情況下可能符合受試資格：
−有資格接受輔助化學治療的所有病患，都必須在作本試驗的任何相關討論之前接受輔助化學治療，且必須記錄。
−病患已拒絕接受輔助化學治療，而且試驗主持人確認此位病患是在獲得合適資訊及有充裕時間下所做出的最終決定。
−若試驗主持人認為病患由於同時患有其他疾病/檢驗值異常而不得接受輔助化學治療，且認定該疾病/異常不會在合理期間內恢復正常、使病患重獲接受輔助療法的資格；此事項必須被記錄。
•不允許標準術後輔助化學治療以外的抗癌療法治療非小細胞肺癌(NSCLC)。
放射治療：
接受術後輔助性放射治療的N2疾病病患符合本試驗的受試資格，但手術、輔助化學治療與隨機分配須符合計畫書規定時間進行。術前的放射治療是不允許的。
手術和輔助化學治療分別與隨機分配之間的時序關係：
手術：
•非小細胞肺癌(NSCLC)手術與隨機分配之間必須相隔至少3週。在其他類型的手術方面，則須相隔至少4週。接受任何手術後，都必須等到術後傷口完全癒合。
•針對未接受輔助化學治療的病患，手術與隨機分配之間不得相隔超過10週。
針對已接受輔助化學治療的病患：
•針對已接受術後輔助含鉑化學治療的病患，最後一劑化學治療到隨機分配日之間必須相隔至少2週(但不超過10週)。
針對已接受術後輔助放射治療的病患：
•針對已接受術後輔助放射治療的病患，必須符合計畫書規定時間進行手術、輔助化學治療與隨機分配。術後放射治療必須在隨機分配前完成。
(4)病患的ECOG必須為0或1級。
(5)血液學(在隨機分配前14天內檢驗，且數值在下述範圍內)：如患有貧血，病患必須沒有症狀，且不可處於代償不全狀態。允許病患接受輸血。
絕對嗜中性球數目≥ 1.5 x 109/L或≥1,500/μl
血小板≥ 100 x 109/L或≥ 100,000/μl
(6)生化(在隨機分配前14天內檢驗，且數值在下述範圍內)：
總膽紅素*≤試驗機構制定正常值上限
鹼性磷酸酶≤ 2.5倍試驗機構制定正常值上限
天門冬胺酸轉胺酶(AST或稱SGOT)及丙胺酸轉胺酶(ALT或稱SGPT) ≤ 2.5倍試驗機構制定正常值上限
肌酸酐清除率≥ 40毫升/分鐘
*排除吉伯特氏症候群(Gilbert′s syndrome)
肌酸酐清除率將以24小時尿液採樣直接測得，或以Cockcroft公式算出：
女性：腎絲球過濾率(GFR) = 1.04 x (140-年齡) x 體重(kg)
血清肌酸酐(μmol/L)

男性：腎絲球過濾率(GFR) = 1.23 x (140-年齡) x 體重(kg)
血清肌酸酐(μmol/L)
(7)試驗計畫書(section 6)詳述的其他檢查項目必須在註明的時間點進行。
(8)能夠(即流利度充足)且願意填寫生活品質、經濟學和其他問卷的病患。基期評估必須在隨機分配前規定的時間點以前完成。無法填寫問卷(不識字、失明或其他等同的理由)不會導致病患喪失受試資格。然而，有能力但不願意填寫問卷會使病患失去受試資格。
(9)必須遵循適用的當地和法規要求，妥善完成病患的同意書簽署程序。每一名病患都必須在進入試驗前先簽署同意書，作為其參加意願的證明。
(10)病患必須有空接受治療和追蹤。試驗主持人必須確定，在此試驗中接受隨機分配的病患將有空提供完整的治療、不良事件及追蹤紀錄。
(11)遵循NCIC CTG政策，本試驗計畫的治療應於病患接受隨機分配後2個工作天內展開。
(12)年齡為至少18歲。(台灣的受試者年齡至少20歲)

2. 主要排除條件:
滿足下列任一項條件的病患，將不具備進入本試驗的資格：
(1)有其他癌症病史的病患，但以下為例外：
∙經充分治療的非黑色素瘤皮膚癌，
∙以治癒性療法治療的原位癌，或
∙其他以治癒性療法治療的惡性腫瘤，且治療結束後已有≥ 5年無疾病存在之證據，且依負責治療的醫師的意見認為先前的惡性腫瘤並無顯著復發風險。
(2)同時患有小細胞肺癌與非小細胞肺癌、肺類癌(pulmonary carcinoid tumour)或大細胞神經內分泌癌(LCNEC)。
(3)有自體免疫疾病的病史，包括但不限於重症肌無力、肌炎、自體免疫肝炎、全身性紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎、發炎性腸病、抗磷脂症候群引起之血管血栓形成、韋格納肉芽腫(Wegener’s granulomatosis)、修格蘭氏症候群(Sjögren’s syndrome)、格林-巴利症候群(Guillain-Barré syndrome)、多發性硬化症、血管炎或腎絲球腎炎。*註：格雷夫氏症(Grave’s disease)及/或乾癬患者如果在隨機分配前2年內不需要接受全身性療法，以及使用荷爾蒙替代療法而穩定的甲狀腺功能低下症患者(例如，橋本氏症候群後)，則仍可參加試驗。
(4)有原發性免疫缺陷、異體器官移植的病史，在隨機分配前28天內使用免疫抑制劑*，或先前曾因其他免疫治療引起重度(第3或4級)免疫媒介毒性反應。
*註：允許病患使用鼻內/吸入型皮質類固醇或全身性類固醇，但劑量不得超過prednisone 10毫克/日或其他皮質類固醇的等效劑量。
(5)隨機分配前30天內曾接種減毒活疫苗。
(6)有對MEDI4736或任何賦形劑過敏的病史。
(7)未經治療及/或未受控制的心血管病症及/或患有症狀性心臟功能不全的病患(過去一年內曾發生不穩定型心絞痛、鬱血性心臟衰竭、心肌梗塞，或患有需要藥物治療的心室性心律不整，或有第2或第3度房室傳導障礙的病史)。有重大心臟相關病史的病患即使已獲得控制，其左心室射出分率(LVEF)在隨機分配前12週內必須> 50%。
(8)同時接受其他研究藥物或抗癌療法的治療。
(9)患有活動性或未受控制的感染，或罹患嚴重疾病或醫療狀況而使其無法按照試驗計畫接受處置的病患。這包括但不限於：
•已知臨床診斷患有結核病；
•已知患有活動性B型肝炎(HBV表面抗原(HBsAg)為陽性)。過去感染B型肝炎或已痊癒(定義為B型肝炎核心抗體(抗HBc)呈陽性和HBSAg陰性)的病患，符合本試驗的受試資格；
•已知患有活動性C型肝炎。C型肝炎(HCV)抗體呈陽性的病患，僅在HCV RA之聚合酶鏈鎖反應呈陰性時，方符合資格；
•已知感染人類免疫缺陷病毒(HIV抗體呈陽性)；
•已知患有肺炎或肺纖維化，且在臨床上有顯著肺功能損害
(10)懷孕或哺乳中的女性。具有生育能力的女性，必須在隨機分配前14天內接受尿液懷孕檢測並得到陰性結果。男性及具有生育能力的女性必須同意使用適當的避孕措施。

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

試驗醫院：
中山醫學大學附設醫院及其復健醫院.腫瘤內科、胸腔內科：吳銘芳、吳子卿、曹世明
臺中榮民總醫院.胸腔內科：張基晟、楊宗穎、陳焜結、徐國軒、曾政森

試驗計畫聯絡資訊
江杰鵬/Tel:02-2730 2320, Fax:02-2378 0674/david.jiang@astrazeneca.com
李育瑄/02-3393-1388#6724/02-2351-0607/sally.li@qps-taiwan.com

試驗計畫受試者收納人數
本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 150 人，全球人數 1750 人

評估指標(endpoint)
試驗目標
主要目標：評估 durvalumab 相較於 SoC 的療效
結果指標：整體存活期(OS)

次要目標：
-進一步評估 durvalumab 在整體存活期(OS)、無惡化存活期(PFS)、客觀反應率(ORR)、治療反應持續時間(DoR)、隨機分配後第 12 個月存活且無惡化的患者比例 (APF12)、隨機分配至第二次惡化時間 (PFS2) 等方面，相較於 SoC 的療效。
-以 EORTC QLQ-QLQ-C30 問卷第 3 版及 LC13 模組，評估 durvalumab 治療組相較於 SoC 組的疾病相關症狀及 HRQoL。
-探討 durvalumab 的免疫原性
結果指標：
PD-L1 TC ≥50% 之患者的 OS
試驗主持人依據 RECIST 1.1a 版所評估的 PFS
試驗主持人依據 RECIST 1.1 版所評估的 ORR、DoR、APF12
根據當地臨床常規標準程序所評估的PFS2
EORTC QLQ-C30
EORTC QLQ-LC13
美東癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態的變化
出現 durvalumab 的抗藥物抗體 (ADA)

安全性目標：評估 durvalumab 相較於 SoC 的安全性及耐受性
結果指標：不良事件、身體檢查、實驗室檢驗結果、生命徵象

主要納入/排除條件
納入條件
患者需符合下列條件，才可參與試驗：
1. 篩選時年齡 ≥18 歲 (臺灣須年滿20歲)
2. 進行任何試驗計畫書相關程序，包括 PD-L1 檢測及其他篩選評估之前，必須先取得患者/法定代理人的書面受試者同意書。
3. 組織學或細胞學檢驗確診為第 IV 期非小細胞肺癌 (NSCLC，依據國際肺癌研究協會胸腔腫瘤分期手冊第 7 版；IASLC Staging Manual in Thoracic Oncology)。
4. 患者腫瘤必須沒有 EGFR 敏感性突變 (例如外顯子 [exon] 19 缺失，或 exon 21 L858R、exon 21 L861Q、exon 18 G719X，或 exon 20 S7681 突變)，也沒有 ALK 重組。
5. 隨機分配前，患者腫瘤細胞必須為 PD-L1 高度表現，定義是參考實驗室以 Ventana SP263 PD-L1 免疫組織化學法檢測的腫瘤組織 PD-L1 膜表現 ≥25%。因此，所有患者必須能夠在篩選期間採集新鮮腫瘤切片，或提供篩選前 <3 個月的腫瘤檢體。除非沒有其他適合組織切片的病灶，採集新鮮組織切片的腫瘤病灶不可以是目標病灶。不接受細針抽吸檢體，除非含有大量軟組織，否則一般不接受轉移性骨骼病灶的檢體。用於確認是否符合參加條件的腫瘤檢體，必須足夠進行 PD-L1 IHC 及其他探索性生物標記分析 (若適用)，且最好是福馬林固定蠟封切塊。
6. 納入時，世界衛生組織 (WHO)/美東癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態為 0 或 1
7. 至少有 1 處未接受過放射線治療的病灶，在基準點時可依據 RECIST 1.1 版準則，以電腦斷層 (CT) 或核磁共振造影 (MRI) 準確測量，最長直徑 ≥10 公釐 (淋巴結病灶最短直徑必須 ≥15 公釐)，且可重複準確測量。
8. 受試者的預期壽命至少須為 12 週。
排除條件
符合下列任一排除條件的患者，不得參與試驗：
癌症相關：
1. 晚期 NSCLC，接受過化療或其他全身性治療。局部晚期的患者如果已接受含鉑輔助性、前導性或決定性化療，自最後一次治療 >6 個月疾病惡化，則符合資格。
2. 先前接受過免疫調節治療，包括但不限於其他抗 CTLA-4、抗 PD-1、抗 PD-L1 抗體，以及抗計畫性細胞死亡配體-2 (anti-PD-L2) 抗體；治療性抗癌疫苗除外。
3. 第一劑試驗藥物的 4 週內，超過 30% 的骨髓接受放射線治療，或大範圍放射線照射。註︰可接受對單獨病灶 (目標病灶除外) 進行緩和性局部治療。
4. 發生腦部轉移或脊髓壓迫，除非患者在試驗治療開始前至少 14 天情況已穩定 (無症狀、未出現或新增腦部轉移的證據)，且不需類固醇。篩選期若發現無症狀腦部轉移，必須在 2 週內經造影檢查 (靜脈注射強化顯影核磁共振(MRI)(較佳)，或靜脈注射強化顯影電腦斷層(CT) 掃描) 確認為穩定狀態。腦部轉移的患者在放射線治療及/或手術後，必須等待 4 週，且隨機分配前必須以造影檢查確認疾病已穩定。疑似有腦部轉移的患者，進入試驗前應於篩選期進行腦部 CT/MRI。
5. 有軟腦脊膜癌病史
6. 組織學顯示混合小細胞肺癌、非小細胞肺癌肉瘤樣性變異
血液學、生化學、器官功能
7. 血紅素 <9.0 g/dL，或血紅素 ≥9.0 g/dL 但於篩選及隨機分配前 4 週內輸血。
8. 絕對嗜中性白血球計數 <1.5 × 109/L
9. 血小板計數 <100 × 109/L
10. 血清膽紅素 >1.5 倍正常值上限 本限制不適用於吉伯特氏症候群 (Gilbert’s syndrome) 患者，這類患者諮詢醫師後可考慮納入。
11. 丙胺酸轉胺酶 (ALT) 及天門冬胺酸轉胺酶 (AST) >2.5 倍正常值上限；肝臟轉移的患者，ALT 及 AST >5 倍正常值上限。
12. 估算的肌酸酐清除率 <50 mL/min，採用 Cockcroft-Gault 判定 (依實際體重) 或 24 小時尿液採集。
男性：
肌酸酐清除率 = 體重 (kg) × (140 – 年齡)
(mL/min) 72 × 血清肌酸酐 (mg/dL)
女性：
肌酸酐清除率 = 體重 (kg) × (140 - 年齡) × 0.85
(mL/min) 72 × 血清肌酸酐 (mg/dL)
一般資訊：
13. 開始治療之前的 3 年內，有活性或先前確診的自體免疫或發炎性病症 (包括腸道炎 [如結腸炎或克隆氏症]、憩室炎 [憩室病除外]、乳糜瀉或其他腹瀉相關的胃腸道慢性病症)、全身性紅斑狼瘡、類肉瘤病症候群，或韋格納氏症候群 (Wegener syndrome，肉芽腫性血管炎)、瀰漫性毒性甲狀腺腫 (Graves’ disease)、類風濕性關節炎、腦下垂體炎、葡萄膜炎等。但以下情況除外：
 白斑症或禿髮患者
 穩定接受荷爾蒙補充療法的甲狀腺功能不足患者 (如追蹤 Hashimoto 症候群)，或不需要全身性治療的乾癬患者
 不需要全身性療法的任何慢性皮膚病
 過去 5 年內沒有活性疾病的患者，在諮詢試驗醫師後可納入。
 僅以飲食控制乳糜瀉的患者
14. 有活性原發性免疫不全病史
15. 活性感染，包括結核病 (臨床評估)、B 型肝炎、C 型肝炎、人類免疫不全病毒 (HIV、HIV 1 或 2 抗體為陽性)。活動性 B 型肝炎病毒 (HBV) 的定義為已知 HBV 表面抗原 (HBsAg) 為陽性。若患者曾經感染 HBV 病毒或感染後已緩解 (定義為帶有 B 型肝炎核心抗體，但無 HBsAg)，可以納入。若患者帶有 C 型肝炎病毒 (HCV) 抗體，但以聚合酶鏈鎖反應檢測 HCV RNA 為陰性，則可納入。
16. 第一劑 durvalumab 前 14 天內曾使用或目前使用免疫抑制藥物。但以下情況除外：
 鼻滴劑、吸入式、局部類固醇，或局部注射類固醇 (如關節內注射)。
 全身性皮質類固醇的生理劑量未超過 prednisone 每日劑量 10 毫克 (或等價劑量)
 做為過敏反應預防用藥的類固醇 (例如 CT 前置用藥)
17. 第一劑試驗藥物前 30 天內接種減毒活疫苗。註︰患者進入試驗後，在試驗期間及最後一劑試驗藥物後 30 天內不得接種活毒疫苗。
18. 接受第一劑試驗藥物前 28 天內，進行過重大手術 (由試驗主持人定義)。註︰可接受對單獨病灶進行緩和性局部手術治療。
19. 曾接受異體器官移植
20. 有其他原發性惡性腫瘤病史，下列除外：
 惡性腫瘤已接受過意圖治癒之治療，第一劑試驗藥物之前持續 ≥5 年以上未復發，且復發的可能風險很低
 已適當治療的非黑色素皮膚癌或惡性痣，且無疾病徵象
 已適當治療的原位癌 (例如子宮頸原位癌)，且無疾病徵象
21. 對含鉑 (cisplatin 或 carboplatin) 雙重化療有醫療禁忌
22. 停經前女性患者的尿液或血清驗孕結果為陽性。女性若無其他醫學因素持續 12 個月無月經，視為已停經。以下為年齡相關的規定：
 年紀未滿 50 歲的女性，如果停止外源性荷爾蒙治療後至少 12 個月以上無月經，且黃體成長激素 (LH) 及促濾泡成熟激素 (FSH) 濃度在試驗醫院規定的停經範圍內；或已接受絕育手術 (切除兩側卵巢或切除子宮)，即視為已停經。
 年紀 50 歲以上的女性，如果停止所有外源性荷爾蒙治療後至少停經 12 個月；因放射治療而摘除卵巢且距最後一次月經超過 1 年；因化療誘發停經且距最後一次月經超過 1 年；或已接受絕育手術 (切除兩側卵巢或切除子宮)，即視為已停經。
23. 懷孕或哺乳的女性患者；或有生育能力但從篩選到最後一劑 durvalumab 後 90 天內不願意使用有效避孕方法的男性或女性患者。
24. 已知對試驗藥物、任何賦形劑或其他人化單株抗體 (mAb) 過敏
25. 參與本試驗的規劃及執行 (適用於阿斯特捷利康員工或試驗機構員工)
26. 同時參加其他臨床試驗，除非該試驗為觀察性 (非介入性) 臨床研究或介入性試驗的追蹤期。
27. 受試者的狀況經試驗主持人認定可能干擾試驗藥物評估，或患者安全性或試驗結果判讀，包括但不受限於持續或活性感染、有症狀鬱血性心臟衰竭、控制不良的高血壓、不穩定型心絞痛、心律不整、間質性肺病、精神疾病/社交情況等，可能妨礙患者遵循試驗要求，大幅增加 durvalumab 的不良事件風險，或影響患者簽署書面受試者同意書的能力。

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

試驗醫院：
國立成功大學醫學院附設醫院.內科部：蘇五洲、蘇文彬、葉裕民、吳尚殷、鍾為邦、蔡瑞鴻、林建中
國立臺灣大學醫學院附設醫院.內科部：余忠仁、施金元、陳冠宇、何肇基、廖唯昱、許嘉林、蔡子修、楊景堯、林彥廷
國立臺灣大學醫學院附設醫院.腫瘤醫學部：楊志新、林家齊、林育麟、李日翔、林宗哲、廖斌志
國立臺灣大學醫學院附設醫院.醫學研究部：徐偉勛
臺北榮民總醫院.胸腔部：邱昭華、江起陸、楊朝能、蕭慈慧、趙恒勝

試驗計畫聯絡資訊
聯絡人姓名:李岳峰
聯絡人電話:02-2322-7325

試驗計畫受試者收納人數
本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 10 人，全球人數 240 人

評估指標(endpoint)
療效評估：
• 存活評估。
• 依據 RECIST 1.1 版進行腫瘤評估，最初 12 個月每 6 週測量一次，此後每 12 週測量一次。
• 開放標記延伸試驗備註：每 12 週一次進行腫瘤評估，直到隨機分配後 36 個月，之後為每 6 個月一次。

主要安全性評估：
• 身體檢查。
• ECOG 體能狀態 (PS)。
• 體重及生命徵象。
• 不良事件 (AE)。
• 實驗室檢驗結果異常。
• 開放標記延伸試驗備註：每 2 個療程進行一次實驗室檢驗評估。

其他評估：
• 患者自述結果：EORTC QLQ-C30、EORTC QLQ-LC13、 EQ-5D-5L。
• 藥物動力學 (PK)/免疫原性 (IG) 採檢。
• 探索性生物標記評估。
• 開放標記延伸試驗備註：減少 ePRO 資料收集及生物標記採檢；將停止收集PK/IG/PD。

主要納入/排除條件
重要納入條件：
• 組織學檢驗證實患有局部晚期或轉移性(第IIIB ~ IV 期) NSCLC。
• 患者曾接受一種含鉑化療及一種PD-(L)1 抑制劑療法，治療局部晚期或轉移性疾病。
• 患者的ECOG 體能狀態(PS) 為0 或1 分。
• 患者至少有一處符合《實體腫瘤療效反應評估標準》(RECIST) 1.1 版實體腫瘤標準的可評估(可測量或無法測量) 病灶。

重要排除條件：
• 患者除了一種含鉑化療及一種PD-(L)1 抑制劑外，也曾使用docetaxel、canakinumab (或其他IL-1β 抑制劑)、其他全身性療法，治療局部晚期或轉移性NSCLC。
• 當地實驗室檢驗證實患者具有EGFR 敏感性突變或ALK 重組。
• 曾對單株抗體、taxanes 或上述藥物已知賦形劑(亦即含Polysorbate-80 輸注液、mannitol、histidine) 出現嚴重過敏反應。