癌症之旅

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

試驗醫院：
財團法人私立高雄醫學大學附設中和紀念醫院.乳房外科：侯明鋒、莊捷翰、陳芳銘、歐陽賦、甘蓉瑜、巫承哲、蕭君平
財團法人私立高雄醫學大學附設中和紀念醫院.病理部：楊曉芳
國立成功大學醫學院附設醫院.內科部血液腫瘤科：鍾為邦、蘇五洲、陳雅萍、許雅婷
國立成功大學醫學院附設醫院.外科部：李國鼎、郭耀隆
國立臺灣大學醫學院附設醫院.外科部：王明暘、羅喬
國立臺灣大學醫學院附設醫院.眼科部：劉欣瑜
國立臺灣大學醫學院附設醫院.腫瘤醫學部：盧彥伸、林季宏、張端瑩、陳怡君、陳偉武、馬維力
臺北榮民總醫院.內科部輸血醫學科：劉峻宇
臺北榮民總醫院.外科部一般外科：邱仁輝
臺北榮民總醫院.乳房醫學中心：曾令民、蔡宜芳、林燕淑、黃其晟、馮晉榮
臺北榮民總醫院.放射線部超音波暨乳房影像科：賴亦貞
臺北榮民總醫院.腫瘤醫學部藥物治療科：趙大中、賴峻毅

試驗計畫聯絡資訊
黃裕淨/02-21756500#6568

試驗計畫受試者收納人數
本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 14 人，全球人數 540 人

評估指標(endpoint)
主要療效指標：
 由 BICR 評估 HR 陽性乳癌受試者的 PFS
關鍵次要療效指標：
 由 BICR 評估所有隨機分配之受試者的 PFS
 HR 陽性乳癌受試者的 OS
 所有隨機分配之受試者的 OS
其他次要療效指標：
 由試驗主持人評估的PFS
 由BICR和試驗主持人評估的經證實ORR
 依據 BICR 的DoR
探索性療效指標：
 依據 BICR 的CBR
 依據 BICR 的DCR
 依據 BICR 的TTR
 PFS2
健康經濟學和結果研究指標
 歐洲癌症研究和治療組織（EORTC）生活品質問卷（QLQ）
o C30
o BR45
 EuroQol的5面向、5等級[嚴重程度]問卷（EQ-5D-5L）
 住院相關評估指標
藥物動力學評估指標：
 T-DXd、總抗 HER2 抗體和 MAAA-1181a 的血清濃度
生物標記指標：
 血清生物標記（如HER2細胞外結構域）
 其他反應/抗藥性的潛在生物標記（如不含細胞之游離去氧核糖核酸[DNA]特性分析、RNA表現特性分析、突變）
安全性指標：
 嚴重不良事件（SAE）
 治療引發的不良事件（TEAEs），依據美國國家癌症研究院常見不良事件評價標準（NCI CTCAE）第5.0版分級。
 值得特別關注的不良事件（AESIs）
 與不良事件相關之停止
 身體檢查發現
 美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態（ECOG PS）
 生命徵象測量
 標準臨床實驗室參數
 ECG參數
 心臟超音波（ECHO）/多閘門心室功能掃描（MUGA）的發現
 抗藥抗體

主要納入/排除條件
關鍵納入條件：
如果受試者隨機分配至醫師所選的治療組，試驗主持人應遵循個別治療選項的用藥國家核准標籤（capecitabine、eribulin、gemcitabine、paclitaxel或nab-paclitaxel）評估資格條件。納入條件包括：
 ≥18歲的男性或女性。（如果參加試驗的法定同意年齡>18歲，請遵守當地的法規要求。）
 經病理學檢查證實患有滿足下列條件的乳癌：
- 無法切除或轉移性
- 曾罹患低HER2表現，定義為IHC 2+/ISH-或IHC 1+（ISH-或未經檢測）。
- 經中央實驗室評量結果判定為HER2低度表現，根據美國臨床腫瘤科學會-美國病理科學會（ASCO-CAP）2018年 HER2 檢測指引（由Daiichi Sankyo Inc.和Ventana修改）定義為IHC 2+/ISH-或IHC 1+。
- 為HR陽性或HR陰性。納入約60名HR陰性受試者；其餘的受試者將是HR陽性
- 為HR陽性，記錄為內分泌療法難治型（定義為接受至少1種內分泌療法後疾病惡化），並且試驗主持人確定受試者將不再受益於內分泌療法的進一步治療。
- 為HR陽性，不論是否曾接受過CDK4/6抑制劑治療。不超過240名HR陽性且先前未曾接受過CDK4/6抑制劑治療的受試者以及將納入至少240名先前曾接受過CDK4/6抑制劑治療的HR陽性受試者。
- 曾在轉移治療情境下，接受至少1線、最多2線化療的治療。若在輔助化療6個月內復發，則輔助療法算 1 線化療。
- 在先前的病理檢測中，從未呈現HER2陽性（IHC 3+或 IHC2+/ISH+）（根據ASCO-CAP指引）或過去僅有 HER2 IHC 0。
- 先前未曾接受過抗HER2療法。
 經記錄證實發生影像學惡化（在最近一次的治療期間或之後）。
 必須可取得足夠的庫存腫瘤組織檢體，以利中央實驗室進行HER2狀態評估（以最近可用的腫瘤組織檢體為依據）。若無法取得庫存腫瘤組織，則需要進行新鮮腫瘤組織切片。詳情請參閱第6.1節。
 所有受試者都必須在接受最近的治療療程後提供一份近期腫瘤組織檢體，或者同意在隨機分配前接受組織切片。詳情請參閱第6.2節。
 根據改良實體腫瘤療效評價標準 (mRECIST) 版本 1.1，由電腦斷層掃描 (CT) 或磁振造影 (MRI) 至少存在 1 個可測量的病變。
- 腦病變將僅視為非目標病變。
 左心室射出分率（LVEF）≥50%
 足夠的腎功能，定義為：
- 以Cockcroft-Gault公式計算的肌酸酐清除率 ≥ 30 mL/min
 足夠的肝功能，定義為：
- 天門冬胺酸轉胺酶（AST）/丙胺酸轉胺酶（ALT）≤5 × 正常值上限（ULN）
- 總膽紅素 ≤1.5 × ULN（如果沒有肝臟轉移），或者<3 × ULN（如果經證實患有吉伯特氏症候群[非結合型高膽紅素血症]，或基準點時患有肝臟轉移）
 具有生殖/生育能力的男性和女性，必須同意遵守避孕方法的指示
關鍵排除條件：
如果受試者隨機分配至醫師所選的治療組，試驗主持人應遵循個別治療選項的用藥國家核准標籤（capecitabine、eribulin、gemcitabine、paclitaxel或nab-paclitaxel）。排除條件包括：
 因為曾在轉移治療情境下接受相同對照藥物的治療，或者有對照藥物治療禁忌症，因此無資格接受已聲明的醫師所選對照藥物。若有受試者先前未曾接受過治療的對照藥物，則受試者可符合資格。
 有在隨機分配前 6 個月內發生心肌梗塞的病史
 曾罹患有症狀的鬱血性心臟衰竭（紐約心臟協會第 II 到 IV 級）
 依據篩選時三次 (連續三張)12導程心電圖（ECG）的平均值，校正後QT間期（QTc）延長至> 470 ms（女性）或> 450 ms（男性）
 曾罹患需要以類固醇治療的（非感染性）間質性肺病（ILD）/非感染性肺炎、目前患有ILD/非感染性肺炎，或篩選時疑似罹患無法以造影排除的ILD/非感染性肺炎。
 罹患壓迫脊髓或臨床上為活動性的中樞神經系統轉移，定義為未治療或有症狀，或者需要使用皮質類固醇或抗癲癇藥物以控制相關症狀者。
- 腦部轉移接受過治療且不再有症狀，並且不需要皮質類固醇或抗癲癇藥物治療的受試者，如果已經從放射療法的急性毒性作用中復原，則仍可參加本試驗。全腦放射療法結束時間與試驗納入時間必須至少間隔 2 週。

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

試驗醫院：
中國醫藥大學附設醫院：王惠暢、劉良智、陳芝蓉、吳曜充、吳建廷
台灣基督長老教會馬偕醫療財團法人馬偕紀念醫院：張源清、林?彬、李芳、楊博勝
行政院國軍退除役官兵輔導委員會台北榮民總醫院：邱仁輝、蔡宜芳、林燕淑、趙大中、劉峻宇、賴亦貞、馮晉榮、賴峻毅
行政院國軍退除役官兵輔導委員會臺北榮民總醫院：曾令民
財團法人奇美醫院：陳威宇、馮盈勳、郭雨萱、康乃文、吳鴻昌、黃健泰
國立成功大學醫學院附設醫院：鍾為邦、蘇五洲、李國鼎、許雅婷、蔡瑞鴻、楊舜如、郭耀隆
國立臺灣大學醫學院附設醫院：黃俊升、王明暘、羅喬、林柏翰、蔡立威、盧彥伸、林季宏、張端瑩、陳偉武、陳怡君
衛生福利部雙和醫院：趙祖怡、謝燿宇、鄭偉宏、譚家偉、蘇智銘、洪進昇、劉惠文

試驗計畫聯絡資訊
陳瑩真/0937-008-620

試驗計畫受試者收納人數
本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 50 人，全球人數 850 人

評估指標(endpoint)
由盲性中央獨立審查委員會 (BICR) 根據 RECIST 1.1，評估 HR陽性、HER2 低表現族群的 PFS

主要納入/排除條件
納入條件：
1. 男性或女性患者：
(a) ?18 歲–適用於除日本以外的所有參與試驗的國家，
(b) ?20 歲–僅適用於日本
(台灣須年滿 20歲 )
2. 具病理學紀錄符合下列條件的乳癌：
(a) 晚期或轉移性
(b) 曾有 HER2 低表現或陰性表現的病史，定義為經驗證的檢測結果顯示 IHC 2+/ISH- 或 IHC 1+（ISH- 或未經檢測）或 IHC 0（ISH- 或未經檢測）
(c) 曾有 HER2 低表現或 HER2 IHC 0 表現病史的患者，必須分別經中央實驗室檢測確認為 HER2 低表現或 HER2 IHC ＞0 ＜1+表現。若當地 HER2 結果未經中央實驗室結果確認（即，必須以最近一次當地 HER2 檢測顯示為 HER2 低表現且中央實驗室檢測顯示為 HER2 低表現，或最近一次當地 HER2 檢測顯示為 HER2 IHC 0且中央實驗室檢測顯示為 HER2 IHC ＞0 ＜1+），該患者將不符合參與試驗的資格。
o 若患者曾有多筆病史/當地 HER2 結果，則將採用最近一次的結果與中央實驗室 HER2 結果進行比較，以確認是否符合資格。
o 用於與中央實驗室 HER2 結果比較的最近一次病史/當地 HER2 結果必須為來自轉移性疾病或更晚的檢測。
o 若最近一次當地 HER2 檢測僅將患者的腫瘤歸類為 HER2 陰性（無 IHC 狀態結果），則將由中央實驗室檢測結果決定是否符合資格。
(d) 依據 ASCO/CAP 指引，以前從未記錄為 HER2 陽性（IHC 3+ 或 ISH +）。
(e) 在轉移情況下，根據 ASCO/CAP 指引記錄證實為 HR陽性（ER 和/或 PgR 陽性 [ER 或 PgR ?1%]）。若病患在轉移性疾病後有多筆 ER/PgR 結果，則將使用最近一次的檢測結果來確認是否符合資格。
3. 必須具有足夠的腫瘤組織檢體供中央實驗室進行HER2評估和其他探索性生物標記分析，並且為在轉移性疾病或更晚時期取得的必要性福馬林固定石蠟包埋 (FFPE) 腫瘤檢體，以 FFPE 蠟塊為優；需要在隨機分配前、轉移性疾病發生時或之後最新採集且符合計畫書之組織要求的腫瘤檢體。若無既存檢體可用，則可接受新取得的切片檢體。。
4. ECOG 體能狀態為 0 或 1
5. 在開始接受試驗治療前的最後一項全身性療法期間或之後，有放射學或客觀證據確認疾病惡化
6. 必須針對轉移性疾病而於先前接受至少2 線內分泌療法搭配或未搭配標靶治療（例如 CDK4/6、mTOR 或 PI3-K抑制劑）後仍疾病惡化。請注意：
- 用於治療轉移性疾病的單一抗 CDK4/6 療法可計為1線治療
- 輔助性內分泌療法開始後24個月內發生疾病惡化可計為1線治療
- 輔助性內分泌療法完成後發生任何惡化將不被計為1線治療
- 給藥時間的變更、或終止/重新開始相同的藥物治療、或在無惡化情形下，於內分泌療法中增加標靶治療（例如，在當前的芳香?抑制劑療程中增加 CDK4/6），將不單獨視為1線療法。
7. 未曾針對晚期或轉移性乳癌而接受化療。在前導性或輔助性療程情況下接受過化療的患者，若其無疾病間隔期 (定義為自全身性化療完成至確診晚期或轉移性疾病) ＞12 個月則符合受試資格
8. 篩選時的平均生存期 ?12 週
9. 至少有 1 個先前未接受輻射的病灶，並能夠準確重覆以電腦斷層掃描 (CT) 或磁振造影 (MRI)測量，病灶在基準期時準確測量的最長直徑 ?10 mm（淋巴結除外，淋巴結短軸必須為 ?15 mm），或
患有可使用 CT 或 MRI 或 X 光檢查評估的不可測量、純骨骼疾病。在沒有上述定義的可測量疾病之情況下，可接受使用 CT 或 MRI 或 X 光檢查評估的溶骨性或混合型溶骨性病灶；在沒有可測量疾病的情況下只患有硬化性/成骨性骨骼病灶的患者則不符合資格。
10. 隨機分配前 28 天內左心室射出分率 (LVEF) ?50%
11. 隨機分配前 14 天內具有適當的器官和骨髓功能：
(a) 血紅素 ?9 g/dL。註：需要持續輸血或生長因子支持以維持血紅素 ?9 g/dL 的患者，則不符合資格。（不允許在篩選評估前 1 週內紅血球輸血）
(b) 絕對嗜中性白血球計數 ?1500/mm3。（不允許在篩選評估前 1 週內使用顆粒性白血球聚落刺激因子 [G-CSF]）
(c) 血小板計數 ?100000/mm3。（不允許在篩選評估前 1 週內輸注血小板）
(d) 基準期時，若無肝轉移，總膽紅素 (TBL) ?1.5 倍正常值上限 (ULN)；或若紀錄患有吉伯特氏症候群（非結合性膽紅素血症）或肝轉移，總膽紅素 (TBL) ＜3 倍 ULN。
(e) 丙胺酸轉胺? (ALT) 和天門冬胺酸轉胺? (AST) ?3 倍 ULN，對肝轉移患者則為 ＜5 倍 ULN。
(f) 血清白蛋白 ?2.5 g/dL
(g) 肌酸酐清除率 ?30 mL/min（使用 Cockcroft and Gault 公式計算）
Cockcroft-Gault 公式:
肌酸酐清除率(CLcr) (mL/min) ={ [140 – 年齡 (年)] × 體重 (公斤) }/ [72 × 血清肌酸酐 (mg/dL )] {× 0.85 用於女性}
(h) 國際標準化比值 (INR)或凝血?原時間 (PT) 以及部分凝血?或部份凝血活?時間(aPTT)其一 ?1.5 倍 ULN
12. 隨機分配/納入前有足夠的治療清除期，定義為：
(a) 重大手術：?4 週
(b) 放射療法，包括對胸腔的緩解性立體定位放射療法：?4 週（其他區域的緩解性立體定位放射療法則為 ?2 週）。
(c) 荷爾蒙治療：?3 週 (?2週或5個半衰期，小分子標靶藥物以較長者為準)
(d) 以抗體為主的抗癌療法：?4 週，但 kappa-B 型細胞核因子配體之受體活化蛋白(RANKL) 的抑制劑除外（例如，用於治療骨轉移引起併發症的 denosumab）
(e) 氯化奎寧/羥氯奎寧：?14天
13. 有停經後狀態的證據，或具有生育能力的女性且與未絕育男性伴侶有性行為，其血清懷孕檢測為陰性。對於具有生育能力的女性，在篩選回診時的血清懷孕檢測結果必須為陰性（該檢測必須至少具有 25 mIU/mL 的敏感性），並且在每次接受試驗治療前必須進行尿液 β-人類絨毛膜促性腺激素 (β-HCG) 懷孕檢測。若在無其他醫療因素下女性無月經達 12 個月，將視為停經。適用於以下特定年齡之要求：
女性年齡 ?50歲，若在停止外源性荷爾蒙治療後，無月經達 12 個月或更長的時間，並且其黃體激素 (LH) 和濾泡刺激素 (FSH) 的濃度在停經後數值範圍內，則視為停經後婦女。
年齡 ?50 歲的女性，若停止所有外源性荷爾蒙治療、接受放射誘導卵巢切除術且上一次經期時間 ＞1 年前、接受化療誘導停經且自上一次經期時間間隔 ＞1 年，或接受手術絕育（雙側卵巢切除術或子宮切除術）後已無月經達 12 個月以上，則視為停經。
14. 具有生育能力之女性患者且與未絕育的男性伴侶有性行為，必須從篩選時起至少使用一種高度有效的避孕方法，並且必須同意持續至接受最後一劑試驗治療後 7 個月內都使用此類預防措施。並非所有避孕方法都是高度有效。女性患者在進行試驗治療時以及在最後一劑試驗治療後至少 7 個月內，不得捐贈卵子和哺餵母乳。在試驗治療期間和藥物清除期（7 個月）內不進行性行為是可接受的做法；但週期性或偶爾禁慾、安全期避孕法和性交中斷法，均為不可接受的避孕方法。
15. 未絕育男性患者與具有生育能力的女性伴侶有性行為，必須從篩選至接受最後一劑試驗治療後的 4 個月內使用含有殺精劑的保險套。在試驗治療期間和藥物清除期間不進行性行為是可接受的做法；但週期性或偶爾禁慾、安全期避孕法和性交中斷法，均為不可接受的避孕方法。強烈建議男性患者的女性伴侶在此期間也使用至少一種計畫書列表的高度有效避孕方法。此外，男性病患在試驗治療期間以及接受最後一劑試驗治療後的 4 個月內應避免使他人受孕或捐贈精子。
16. 從篩選開始、整個試驗治療期間，以及接受最後一劑試驗治療後至少 7 個月內，女性患者不得捐贈卵子或取出卵子供自己使用。

排除條件：
1. 不符合試驗主持人選擇的化療組中所有治療選項的資格
2. 具未受控制的併發疾病，包含但不限於進行中或具活性的感染症、未受控制或重大的心血管疾病、伴隨腹瀉的嚴重慢性胃腸道病況，或精神疾病/社會狀況導致可能限制受試者遵守試驗要求的能力、大幅增加引發不良事件的風險或影響受試者提供書面知情同意書的能力。
3. 未受控制或重大的心血管疾病包括以下任何一項：
(a) 患者在隨機分配前 6 個月內有心肌梗塞病史或症狀性的鬱血性心臟衰竭 (CHF)（美國紐約心臟協會 [NYHA] 分類第 II 級至 IV 級）。在篩選期的肌鈣蛋白濃度高於ULN(依製造商定義)且沒有任何心肌梗塞相關症狀的患者，應於納入前諮詢心臟科醫師，以排除心肌梗塞之狀況
(b) 未受控制的高血壓
(c) 未受控制和/或臨床上嚴重的心律不整
(d) 根據篩選時三重複 12 導程心電圖 (ECG) 的平均值，利用 Fredericia 法校正的 QT 間隔 (QTcF) 延長為 ＞470 ms（女性）或 ＞450 ms（男性）
4. 曾有（非傳染性）間質性肺病/肺炎病史、目前患有間質性肺病/肺炎、或篩選時不能以影像排除的疑似間質性肺病/肺炎。
5. 接受第一劑試驗藥物前的 14 天內曾使用過免疫抑制藥物的患者，但使用類固醇鼻噴劑和吸入性皮質類固醇或全身性皮質類固醇，其劑量少於 10 mg/天的 prednisone 或等效劑量者除外。
6. 特定肺部併發的臨床重大疾病，包括但不限於任何潛在的肺部疾病（即試驗納入前三個月內的肺栓塞、嚴重氣喘、嚴重慢性阻塞性肺病 [COPD]、限制性肺病、嚴重肋膜積水等），以及任何影響肺部的自身免疫性、結締組織或發炎疾病（例如，類風濕性關節炎、修格蘭氏症候群、類肉瘤病等）和/或先前接受肺切除手術。
7. 患有需要靜脈輸注抗生素、抗病毒或抗真菌藥物的未受控制感染症
8. 患有脊髓壓迫症或臨床具活性之中樞神經系統轉移，其定義為未治療且有症狀，或需要皮質類固醇或抗癲癇藥物以控制相關症狀。患有臨床無活性之腦轉移的受試者可納入本試驗。患有已治療、不再有症狀的腦轉移且不需接受皮質類固醇或抗癲癇藥物的受試者，若其已自放射治療的急性毒性作用中康復，則可納入本試驗。全腦放射治療結束後至少須間隔兩週方可納入試驗。
9. 活性先天免疫缺乏症、已知患有人類免疫缺乏病毒 (HIV) 感染，或活性 B 型或 C 型肝炎感染。C 型肝炎抗體陽性的患者，只有在聚合?連鎖反應呈 HCV RNA 陰性時才符合資格。若依當地法規或人體研究倫理審查委員會 (IRB)/獨立倫理委員會 (IEC) 要求，受試者應在隨機分配前進行 HIV 檢測。
10. 在第一劑試驗治療前 30 天內接種活性減毒疫苗。註：若患者納入後，則在試驗期間以及接受最後一劑試驗治療藥物後 30 天內不應接種活性疫苗。
11. 患有先前抗癌治療未緩解的毒性，定義為尚未緩解至 ?1 級或基準值的毒性（掉髮除外）。在諮詢試驗委託者試驗醫師或指定人員後，患有慢性第 2 級毒性的患者可依據試驗主持人的判斷是否符合資格(例如：第 2 級化療誘導的神經病變)。
12. 任何同步用於癌症治療的化療、試驗性產品 (IP)、生物療法或荷爾蒙療法。
13. 懷孕或正在哺餵母乳的女性患者。
14. 曾對藥物成分、藥品中的非活性成分或對其他單株抗體產生嚴重過敏性反應
15. 過去 3 年內曾患有其他原發性惡性腫瘤，但充分切除的非黑色素瘤皮膚癌、已治癒的原位疾病、其他已治癒的實體腫瘤，或對側乳癌除外。
16. 曾使用抗 HER2 療法治療
17. 曾使用含有 exatecan 衍生物之抗體藥物複合體進行治療，該等 exatecan 衍生物屬於拓撲異構? I 抑制劑
18. 先前已接受其他 trastuzumab deruxtecan 臨床試驗，無論被分配的治療組別

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

試驗醫院：
中國醫藥大學附設醫院：劉良智、吳曜充、陳芝蓉、吳建廷、黃至豪
中國醫藥大學附設醫院.乳房外科：王惠暢
台灣基督長老教會馬偕醫療財團法人馬偕紀念醫院：李芳、楊博勝
台灣基督長老教會馬偕醫療財團法人馬偕紀念醫院.一般外科：張源清
長庚醫療財團法人林口長庚紀念醫院.一般外科及乳房外科：陳訓徹
長庚醫療財團法人高雄長庚紀念醫院.血液腫瘤科：劉建廷
國立台灣大學醫學院附設醫院：朱筱桑
國立成功大學醫學院附設醫院.腫瘤醫學部：鍾為邦
國立臺灣大學醫學院附設醫院：張端瑩、林季宏、陳偉武、陳怡君、黃柏翔、馬維力、王明暘、羅喬、林柏翰
國立臺灣大學醫學院附設醫院.腫瘤醫學部：盧彥伸
義大醫療財團法人義大癌治療醫院.血液腫瘤部：饒坤銘
臺北榮民總醫院.外科部：曾令民

試驗計畫聯絡資訊
黃詩勻/ 02-2730-2372; 林坤逸/ 02-2730-2363

試驗計畫受試者收納人數
本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 N/A 人，全球人數 N/A 人

評估指標(endpoint)
1. 在手術無法切除／轉移性疾病條件下，於曾接受一線或二線化療治療之手術無法切除或轉移性 HR 陽性、HER2 陰性乳癌受試者中依據盲性獨立中央審查 (BICR) 所評估的無惡化存活期 (PFS)，證明 Dato DXd 相較於 ICC 的優越性。
‧ PFS 的定義為，自隨機分配起，直到由 BICR 依據實體腫瘤反應評估標準第 1.1 版 (RECIST 1.1) 評估為惡化或因任何原因死亡為止，所經過的時間。
此項分析將納入所有接受隨機分配的受試者（按照其隨機分配狀況），無論受試者是否退出治療、接受另一項抗癌療法，或在依據 RECIST 1.1 判定為惡化前出現臨床上的惡化。
關注的指標為 PFS 的風險比。

2. 在手術無法切除／轉移性疾病條件下，於曾接受一線或二線化療治療之手術無法切除或轉移性 HR 陽性、HER2 陰性乳癌受試者中所評估的整體存活期 (OS)，證明 Dato-DXd 相較於 ICC 的優越性。
‧ OS 的定義為，自隨機分配起至因任何原因死亡當天為止所經過的時間。
此項比較將納入所有接受隨機分配的受試者（按照其隨機分配狀況），無論受試者是否退出治療或接受另一項抗癌療法。
關注的指標為 OS 的風險比。

主要納入/排除條件
年齡
1 受試者在篩選時必須? 18 歲（在日本為? 20 歲）。
受試者類型與疾病特性
2 手術無法切除或轉移性之 HR 陽性、HER2 陰性乳癌（依據 ASCO/CAP 準則，根據當地實驗室檢測結果）；即證實為 HR 陽性（雌激素受體 [ER] 和／或黃體酮受體 [PgR] 陽性 [ER 或 PgR ? 1%]）和 HER2 陰性。若受試者在轉移性疾病後有多筆檢測結果，則將使用最新的當地檢測結果來確認是否符合資格（Allison et al 2020, Wolff et al 2018）。
3 經試驗主持人評估，在接受內分泌療法治療時惡化或不適合接受?分泌療法，且在手術無法切除／轉移性條件下曾接受一到二線先前標準治療的化療。受試者必須已在其最近一線化療中發生經證實的疾病惡化。
註：如果基於任何原因，在使用 28 天內將化療藥物換成另一個同類藥物（即：將抗代謝物換成抗代謝物），則第一種藥物不計為一線(Flatiron 2019)。標靶藥物（例如 mTOR 抑制劑、PD-1/PDL1 抑制劑、PARP 抑制劑）、內分泌療法和 CDK4/6 抑制劑本身不計入先前化療的線數，但此類藥物結合轉移性化療的療程仍應歸類為一線化療。
4 根據試驗主持人評估，可以接受列為 ICC 的其中一種化療選項 (eribulin、capecitabine、vinorelbine、gemcitabine)。
註：先前曾接受任何這些藥物的受試者，可以選擇本試驗中的另一種 ICC 化療。
5 ECOG PS 為 0 至 1，且在首次給藥日前 2 週內無惡化。
6 在基準期時有至少 1 處符合 RECIST 1.1 目標病灶標準且先前未接受放射線照射的可測量病灶，且在基準期可使用 CT 或 MRI 準確測量最長直徑?10 mm（淋巴結除外，淋巴結必須短軸?15 mm），並適合準確的重複測量。
註：不允許僅有骨骼轉移的受試者。
7 先前接受過腫瘤脊髓壓迫治療，或有臨床上非活動性的腦部轉移，且不需要接受皮質類固醇或抗癲癇劑治療的受試者，若已自放射治療的急性毒性作用中恢復，則可納入試驗。放射治療結束與試驗納入之間必須間隔至少 2 週。
8 第一次給藥前 7 天內具有適當的器官和骨髓功能，如下所述：
- 血紅素：? 9.0 g/dL。不允許在篩選評估前 1 週內接受紅血球／血漿輸注。
- 絕對嗜中性白血球計數：? 1500/mm3。不允許在篩選評估前 1 週內使用顆粒性白血球群落刺激因子。
- 血小板計數：? 100000/mm3。篩選評估前 1 週內不允許輸注血小板。
- 總膽紅素：基準期時，若無肝轉移，? 1.5 × ULN；或若證實患有吉伯特氏症候群（非結合性高膽紅素血症）或肝臟轉移，則為? 3 × ULN。
- ALT 和 AST：AST/ALT 為? 2.5 × ULN；然而，若是因肝臟轉移而升高，則允許? 5.0 × ULN。
- 肌酸酐清除率估計值：使用 Cockcroft-Gault 公式計算為? 30 mL/min（使用真實體重）：
女性： CrCL = 體重 (kg) ×（140 - 年齡） × 0.85
(mL/min) 72 ×血清肌酸酐 (mg/dL)
男性： CrCl = 體重 (kg) ×（140 - 年齡）
(mL/min) 72 ×血清肌酸酐 (mg/dL)
- 國際標準化比? (INR) 或凝血?原時間 (PT)，以及部分凝血活?時間 (PTT) 或活化部分凝血活?時間 (aPTT)：? 1.5 × ULN。
9 在第一次給藥 28 天內，依據心臟超音波或 MUGA 測定的 LVEF ? 50%。
10 第 1 週期第 1 天前有足夠的治療清除期，定義為：
- 重大手術：? 3 週。
- 放射療法，包括對胸腔的緩解性放射療法：? 4 週（其他部位的緩解性放射療法則為? 2 週）。
- 包括荷爾蒙療法的抗癌治療：? 3 週（對於小分子標靶藥物：? 2 週或 5 個半衰期，以較長者為準）
- 以抗體為主的抗癌療法：? 4 週，但核因子kappa-B 配體受體致活劑 (RANKL) 抑制劑（例如，用於治療骨轉移的 denosumab）除外
- Chloroquine/hydroxychloroquine：＞ 14 天。
11 篩選時，所有受試者均必須可提供 FFPE 腫瘤檢體（組織塊為最佳，或至少 20 片新鮮切下的組織玻片）。這些檢體可來自原發性病灶（手術切除或診斷時之檢體），或者來自轉移性病灶（骨骼除外）用於組織分析（包括但不限於潛在預測性生物標記的 IHC 染色，以及腫瘤突變分析）。提交進行分析的必要 FFPE 腫瘤檢體，應盡可能在接近診斷出轉移或手術無法切除疾病的時間點取得。若無法取得足量的FFPE 組織塊或至少 20 片組織玻片，受試者仍可能視為符合資格。在這樣的情況下，必須取得試驗團隊的核准讓受試者進入試驗。
註：中國的檢體收集將遵循當地主管機關的核准。
12 篩選時的最少平均餘命為 12 週。
性別
13 男性或女性。
男性或女性所使用的避孕方法，應符合有關臨床試驗受試者避孕方法的當地法規；但，口服雌激素不在允許範圍內。
生殖
14 具生育能力女性的驗孕（尿液和／或血清）結果為陰性
15 女性受試者必須為停經後至少 1 年、已透過手術絕育，或正在使用一種高度有效的避孕方法（高度有效的避孕方法定義為：持續且正確使用時可達到每年不到 1%的失敗率的方法）。針對正在接受荷爾蒙替代療法 (HRT) 的女性，請參見附錄G。與未絕育男性伴侶有性生活的具生育能力女性，必須同意使用一種高度有效的避孕方法。他們應已穩定使用其所選避孕方法至少 3 個月才能進入試驗，且應使用至最後一劑的至少 7 個月後（請參見附錄G之高度有效避孕方法的完整清單）。在試驗進行中及最後一劑試驗治療至少 7 個月後，女性受試者必須避免捐贈卵子和哺乳。具生育能力女性之未絕育男性伴侶，必須在此期間全程使用男性保險套加上殺精劑（在殺精劑未取得核准的國家中，可僅使用保險套）。
16 有意與具生育能力的女性伴侶有性生活的男性受試者，必須已透過手術絕育，或者從篩選時開始、直到整個試驗期間和藥物清除期（最後一劑試驗治療後至少 4 個月）為止使用可接受的避孕方法（請參見附錄G），以防止伴侶懷孕。男性受試者在此同一期間不得捐贈或留存精子。試驗期間與藥物清除期避免異性間的性行為（禁慾）是可接受的做法，前提是這是受試者偏好且平常採行的生活方式；然而，週期性或偶爾禁慾、安全期避孕法和性交中斷法均為不可接受的避孕法。
知情同意
17 如附錄A所述，有能力提供簽署的受試者同意書，其包含遵從受試者同意書 (ICF) 及本試驗計畫書所列的要求與限制。
18 在採集用於支持基因體計畫的選擇性基因研究檢體之前，提供已簽署且註明日期的選擇性基因研究資訊知情同意書。醫療病況
1 依據試驗主持人判定，有任何證實的疾病（例如：重度或未受控制的全身性疾病、未受控制的高血壓、異體器官移植史，以及活動性出血疾病、持續或活動性感染，或重大或心臟的或精神上的病症），而由試驗主持人判定為會導致受試者不適合參與試驗，或將影響對試驗計畫書的遵從度。
2 有其他原發性惡性腫瘤病史，但不包括已接受治癒性療法、在第一劑試驗治療前 3 年內無已知的活動性疾病，且潛在復發風險甚低的惡性腫瘤。例外包括曾接受潛在治癒性療法的皮膚基底細胞癌和皮膚鱗狀細胞癌、充分切除的非黑色素瘤皮膚癌、已接受治癒性療法的原位疾病、或其他已接受治癒性療法的實體腫瘤。由先前抗癌療法造成的持續毒性（脫髮除外）尚未緩解至 CTCAE 版本 5.0 的? 1 級或基準期程度。如果受試者具有合理預期不太會因試驗治療而惡化的不可逆毒性（例如：聽力喪失），可在諮詢阿斯特捷利康試驗醫師或指定人員後，予以納入。
3 若受試者出現慢性、穩定的第 2 級毒性（定義為第一次給藥前至少 3 個月未惡化至＞第 2 級，且以 SoC 治療可控制住），可在諮詢試驗委託者之試驗醫師或指定人員後，由試驗主持人決定是否符合資格。
4 需要 IV 抗生素、抗病毒藥物或抗真菌劑的未受控制感染；疑似感染（例如：早期症狀）；或無法排除感染。
註：患有皮膚或指甲局部真菌感染的受試者，仍符合資格。
5 已知患有活動性或未受控制之 B 型或 C 型肝炎感染；或篩選時根據 B 型肝炎（B 型肝炎表面抗原 [HBsAg]、抗-HBs、抗-HBc 或 HBV DNA）或 C 型肝炎（C 型肝炎 [HCV] 抗體或 HCV RNA）檢測結果評估，顯示 B 型或 C 型肝炎病毒陽性。
註：曾接種 B 型肝炎疫苗且僅抗-HBs 呈陽性且無肝炎臨床徵象的受試者，以及已接受治癒性 C 型肝炎感染治療（以臨床及病毒血清學結果證實）的受試者符合資格。
6 已知 HIV 感染且未受良好控制。需要符合下列所有條件才能定義為受到良好控制的 HIV 感染：無法測得病毒 RNA 載量、CD4+ 計數／濃度＞ 250、過去 12 個月內無可用於定義愛滋病 (AIDS) 的伺機性感染病史，以及在接受相同抗 HIV 反轉錄病毒藥物下穩定至少 4 週。
7 患有未受控制或重大的心臟疾病，包括第 1 週期第 1 天前 6 個月內曾發生心肌梗塞或未受控制／不穩定型心絞痛、鬱血性心臟衰竭 (CHF)（紐約心臟協會第 II 至 IV 級）、未受控制或重大的心律不整，或未受控制的高血壓（休息時收縮壓＞ 180 mmHg 或舒張壓＞ 110 mmHg）。
8 試驗主持人判斷有下列一項或多項：
�{ 篩選時進行連續三次 ECG 檢查所取得，平均休息狀態的校正後 QT 間期 (QTcF) 為＞ 470 毫秒。
�{ 曾發生與其他藥物相關的 QT 延長而需要停用該藥物，或目前併用任何已知會延長 QT 間期並導致尖端扭轉型心室心搏過速的藥物。
�{ 先天性長 QT 症候群、長 QT 症候群的家族病史，或一等親在未滿 40 歲時發生無法解釋的猝死。
9 具有需要使用類固醇之（非感染性）間質性肺病 (ILD)／肺炎病史、目前患有 ILD／肺炎，或篩選時有疑似 ILD／肺炎且不能以影像學排除。
註：於基準期篩選時，胸腔斷層掃描顯示有間質性肺病/肺炎的受試者不符合資格。
10 患有間發性肺部疾病引起的臨床上嚴重肺部損傷，包括但不限於任何潛在肺部疾病（即：第一次給藥的三個月內發生的肺栓塞、嚴重氣喘、嚴重慢性阻塞性肺病 (COPD)、限制性肺部疾病、肋膜積液等），或侵犯肺部的任何自體免疫性、結締組織或發炎性疾病（即：類風濕性關節炎、修格蘭氏症候群、類肉瘤病等），或曾接受肺切除術。
11 軟腦膜癌病。
12 有臨床意義的角膜疾病。
13 已知患有開放性肺結核感染（臨床評估可能包括臨床病史、理學檢查和放射學發現，或符合當地實務的結核病檢測）。
先前／併用療法
14 曾接受任何下列抗癌療法：
�{ 任何含有以第Ｉ型拓撲異構? (topoisomerase I) 為標靶之化療藥物的治療（包括 ADC）
�{ TROP2 標靶療法
�{ 先前接受相同 ICC 藥物的治療
�{ （註：如果受試者能夠接受先前未曾接受過的另一種 ICC 藥劑治療，則有資格納入本試驗；請見納入條件2）
15 任何併用抗癌治療，但用於治療骨骼轉移的雙磷酸鹽類、denosumab 除外。
16 併用用於治療非癌症相關病症的荷爾蒙療法（例如：荷爾蒙替代療法，局部療法除外）。
17 在第一劑試驗治療的 3 週內曾接受過重大手術（不包括放置血管通路）或發生過重大創傷，或預期需要在試驗期間接受重大手術。
18 在第一劑試驗治療前 30 天內接種活性減毒疫苗。
19 併用慢性全身性（IV 或口服）皮質類固醇或其他免疫抑制藥物，但為治療不良事件者除外（本試驗允許使用吸入性類固醇或關節內類固醇注射）。
註：本試驗不排除罹患支氣管肺疾病而需要間歇性使用支氣管擴張劑（例如 albuterol）的受試者。
先前／同時的臨床試驗經驗
20 先前曾在本試驗中接受治療。
21 參與另一項臨床試驗，且在第一次給藥前 4 週內接受試驗治療或試驗性醫療器材、曾在先前 T-DXd (trastuzumab deruxtecan) 試驗中接受隨機分配（無論分配到哪一個治療），或同時納入另一項臨床試驗，除非此試驗為觀察性（非介入性）臨床試驗，或處於介入性試驗的追蹤期。
22 已知對 Dato-DXd 或此藥品的任何賦形劑（包括但不限於polysorbate 80）過敏的受試者。
23 已知曾對於其他單株抗體發生嚴重過敏反應。
其他排除條件
24 參與本試驗的規劃和／或執行（適用於阿斯特捷利康員工和／或試驗機構人員）。
25 若受試者經試驗主持人判定不太可能遵從試驗程序、限制與要求，則該受試者不應參與試驗。
26 僅限於女性，目前懷孕（驗孕結果確認為陽性）或哺餵母乳中，或計劃要懷孕者。

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

試驗醫院：
三軍總醫院附設民眾診療服務處.一般外科：俞志誠、許桓銘、廖國秀
三軍總醫院附設民眾診療服務處.血液腫瘤科：趙祖怡、高偉堯、戴明燊、何景良、黃子權、張平穎、吳宜穎、陳佳宏、陳宇欽
中國醫藥大學附設醫院.血液腫瘤科：邱昌芳
中國醫藥大學附設醫院.乳房外科：劉良智、陳芝蓉、吳曜充
長庚醫療財團法人台北長庚紀念醫院及林口長庚紀念醫院.乳房外科：陳訓徹、沈士哲、游啟昌
長庚醫療財團法人台北長庚紀念醫院及林口長庚紀念醫院.腫瘤科：林永昌、張獻崑、沈雯琪
財團法人私立高雄醫學大學附設中和紀念醫院.一般外科：侯明鋒、莊捷翰、歐陽賦、甘蓉瑜
財團法人奇美醫院.血液腫瘤科：陳尚文、曹朝榮、黃文聰、林明賢、陳威宇、陳昭勳、林建良、林正耀、陳尚鴻、陳彥勳
財團法人國家衛生研究院：劉滄梧
財團法人彰化基督教醫院.一般外科：陳守棟、吳曜充、賴鴻文、曾信順、蘇進成
財團法人彰化基督教醫院.病理科：葉坤土
財團法人臺灣基督長老教會馬偕紀念社會事業基金會馬偕紀念醫院及其淡水分院.一般外科：張源清、林鉷彬、李芳
財團法人臺灣基督長老教會馬偕紀念社會事業基金會馬偕紀念醫院及其淡水分院.血液腫瘤科：林炯森
國立成功大學醫學院附設醫院.一般外科：張財旺、郭耀隆
國立成功大學醫學院附設醫院.血液腫瘤科：鍾為邦
國立臺灣大學醫學院附設醫院.一般外科：黃俊升、王明暘、郭文宏
國立臺灣大學醫學院附設醫院.基因醫學部：林柏翰
國立臺灣大學醫學院附設醫院.腫瘤醫學部：林璟宏、盧彥伸、張端瑩
臺北榮民總醫院.一般外科：曾令民、金光亮、蔡宜芳、邱仁輝
臺北榮民總醫院.血液腫瘤科：劉峻宇
臺北榮民總醫院.放射科：林永慧

試驗計畫聯絡資訊
黃美慧   TEL:02-27378694

試驗計畫受試者收納人數
本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 40 人，全球人數 1800 人

評估指標(endpoint)
1.主要評估指標
無侵犯性疾病存活期（Invasive Disease Free Survival，簡稱IDFS）
2.次要評估指標
整體存活時間（overall survival，簡稱OS）
無遠端疾病存活期（Distant Disease FreeSurvival，簡稱DDFS）
危險群患者的新發原發性對側乳癌（侵犯性及非侵犯性）、新發原發性卵巢癌、新發原發性輸卵管癌與新發原發性腹膜癌FACIT-疲勞症狀量表分數與歐洲癌症研究與治療組織的生活品質核心問卷EORTC-QLQ-C30整體健康狀態、功能與症狀量表/項目分數
針對經中央實驗室檢測證實具有gBRCA突變之患者所評估的IDFS、DDFS與OS（僅在所分析之群體與ITT[意圖治療]群體不同時需要）。
藥物動力學分析
3.安全性評估指標
不良事件（AE）、身體檢查、生命徵象（包括血壓、脈搏）以及實驗室檢測（包括臨床化學與血液學分析）。
4.探索性評估指標
可能進行的回溯性生物標記（必須）與藥物遺傳學研究（選擇性）
校正後之整體存活時間估計（若適用）

主要納入/排除條件
主要納入條件：
參與本試驗的患者須符合以下條件：
1. 在進行任何試驗程序之前簽署受試者同意書。
2. 年滿18歲的女性或男性患者（依據台灣法規規定，僅會納入年滿20歲以上之患者）
3A.曾進行初步手術且接受輔助性化療的患者：
三陰性乳癌（TNBC）患者必須曾為腋下淋巴結陽性（≥ pN1，任何大小的腫瘤），或侵犯性原發性腫瘤> 2公分（≥ pT2）的腋下淋巴結陰性 （pN0）。
雌激素受體（ER）及/或黃體素受體（PR）陽性/人類表皮生長因子第二型受體（HER2）陰性患者，必須曾有已經病理確認之陽性淋巴結≥ 4顆。
3B.曾接受前置輔助性化療後再進行手術的患者：
TNBC患者必須在乳房及/或切除淋巴結處（非pCR[完全病理反應]）具有殘餘侵犯性乳癌。
ER及/或PgR陽性/HER 2陰性患者必須在乳房及/或切除淋巴結處（非pCR）具有殘餘侵犯性腫瘤且CPS及EG分數≥ 3。
4. 經組織學證實為非轉移性的原發性侵犯性乳房腺癌，意即下列二種表現型之一：
(a) 三陰性乳癌（TNBC）的定義為：
雌激素受體（ER）與黃體素受體（PR）陰性，定義為免疫組織化學染色法（IHC）核染色<1%，以及
第二型人類表皮生長因子接受體（HER2）陰性（不適合接受抗HER2療法），定義為：
 IHC 0、1+且無原位雜交技術（ISH）檢測結果，或
 IHC 2+且ISH檢測結果為未擴增(比值小於2.0) ，以及若檢測報告的平均HER2基因數為< 4個訊號點/細胞，或
 ISH檢測結果為未擴增(比值小於2.0)，以及若檢測報告的平均HER2基因數為< 4個訊號點/細胞且無IHC檢測結果
(b) 雌激素受體（ER）及/或黃體素受體（PR）陽性、人類表皮生長因子第二型受體（HER2）陰性乳癌定義為：
ER及/或PgR陽性定義為免疫組織化學染色法（IHC）核染色≥1%。
以及
HER2陰性（不符合抗HER2治療之資格）定義為：
 IHC 0、1+且無ISH檢測結果，或
 IHC 2+且ISH檢測結果為未擴增（比值小於2.0），以及若檢測報告的平均HER2基因數為< 4個訊號點/細胞，或
 ISH檢測結果為未擴增（比值小於2.0），以及若檢測報告的平均HER2基因數為< 4個訊號點/細胞且無IHC檢測結果
具有多病灶或多中心侵犯性疾病的患者，只要可取得的所有病灶之HER2特性均為HER2陰性，便符合資格。
患有同時雙側侵犯性疾病的患者，只要雙側病灶的HER2檢測結果均為陰性，便符合資格。
在上述二種情況中，將採用試驗主持人認定為具有最高復發風險的病灶以進行資格判定。
5.證實BRCA1或BRCA2出現預期有害或疑似有害的遺傳性突變（已知或預期有害或導致基因功能喪失）。若當地有gBRCA檢測結果，將用於判定試驗資格。若當地無法取得gBRCA檢測結果，則將可能符合資格的患者檢體送至中央實驗室檢測。此突變與罹患癌症（主要為乳癌及卵巢癌）的風險增加有關。
6A.已完成適當的乳房手術，定義如下：
乳癌保留手術或乳房切除手術的畫記邊緣必須經組織學檢查確認無侵犯性乳癌與原位乳管癌；例外包括：若此邊緣為胸大肌筋膜的後方邊緣或此邊緣為真皮的前方邊緣。切除邊緣為葉狀原位癌陽性的患者仍符合參與資格。
乳房保留的患者必須接受輔助性放療。依據當地法規及/或國際醫療準則，接受乳房切除術的患者可能需要接受輔助性放射治療。
6B.已完成適當的腋下手術，定義如下：
輔助性化療患者：
若為淋巴結陰性或淋巴結僅含微轉移（≤2.0 mm），則僅進行前哨淋巴結組織切片，或是
在進行前哨淋巴結組織切片之後，若判斷為陽性，則依據當地醫療準則進行腋下淋巴結切除或放射治療，或是
腋下淋巴結切除手術
前置輔助性化療患者：
在前置輔助性化療之前進行前哨淋巴結組織切片：
若為淋巴結陰性或淋巴結僅含微轉移（≤2.0 mm），則不需額外的腋下淋巴結切除手術。
若為陽性，則在完成前置輔助性化療後，接著進行腋下淋巴結切除或腋下淋巴結放射治療。
在前置輔助性化療之後進行前哨淋巴結組織切片：
若為陰性，則不強制進行額外的腋下淋巴結切除手術。
若為陽性，（將微轉移視為陽性），則必須進行額外腋下淋巴結切除，除非患者納入一項第III期多中心臨床試驗，其建議以放射治療作為腋下的替代治療。此臨床試驗必須事先由OlympiA執行委員會核准。
腋下淋巴結切除手術
7. 完成包含anthracyclines、taxanes或兩者併用的至少6個療程之前置輔助性或輔助性化療。允許先前曾經使用鉑作為先前所患癌症（例如卵巢癌）之可能痊癒療法，或作為乳癌的輔助性或前置輔助性療法（有關接受前置輔助性療法的患者，所有化療均應於手術前進行。在手術後進行進一步化療是不允許的。）。
8. 患者在隨機分派前28天內所檢測的器官與骨髓功能須正常且在器官與骨髓功能檢測前28內未接受輸血 （紅血球濃縮液及/或血小板濃縮液輸注），定義如下：
血紅素≥10.0 g/dL
絕對嗜中性白血球數（ANC）≥ 1.5 x 109/L
血小板數≥ 100 x 109/L
總膽紅素≤ ULN（試驗機構之正常值上限），但因Gilbert氏症或與膽紅素結合作用減緩有關之類似症候群所導致的總膽紅素升高<1.5 x ULN者除外。
天門冬氨酸轉氨酶（AST，或稱SGOT）/丙氨酸轉氨酶（ALT，或稱SGPT) ≤ 2.5 x ULN
鹼性磷酸酶（ALP） ≤ 2.5 x ULN
為排除轉移性乳癌，篩選時ALT/AST或ALP高於試驗機構之正常值上限的患者，應於診斷目前乳癌與隨機分派之間的任何時間點接受肝臟超音波檢查、電腦斷層（CT）或磁振造影（MRI）。若ALP與/或校正後鈣濃度高於試驗機構之正常值上限，則篩選時須進行骨骼掃描[請注意，可能以正子電腦斷層（PET/ CT）作為替代造影技術]。
9. 血清或血漿肌酸酐≤1.5 x ULN
10. ECOG（美國東岸癌症臨床研究合作組織）體能狀態為0-1
11A.尚未停經或未進行子宮切除術的女性，在隨機分派前28天內的懷孕檢測結果必須為陰性記錄。
已停經的定義為：
年齡≥ 60歲。
年齡< 60歲，且在未接受化療與/或荷爾蒙療法下停經至少1年。
60歲以下婦女，且促濾泡成熟激素（FSH）與血漿雌二醇濃度在停經後範圍內。
以放射線進行卵巢切除術且最後一次月經出現在>1年前。
雙側卵巢切除。
11B.具生育能力的女性患者及其有性生活的伴侶，必須同意在接受試驗治療期間以及最後一劑試驗藥物後至少1個月內，合併使用二種高效能的避孕法，或者必須完全/真正地禁絕任何形式的性行為。男性患者及其有性生活且具生育能力的伴侶，必須同意在接受試驗治療期間以及最後一劑試驗藥物後3個月內，合併使用二種高效能的避孕法，或者必須完全/真正地禁絕任何形式的性交。
12. 患者願意且能夠在試驗期間遵從計畫書規定，包括接受治療及排定的回診與檢查。
13. 取自原發性腫瘤的福馬林固定、石蠟包埋（FFPE）之腫瘤檢體（必須*）。
*附註：對於接受輔助性治療的患者，此部分指的是手術檢體；對於接受前置輔助性治療的患者，則必須提供其中一項：治療前粗針切片或是帶有殘餘腫瘤的手術檢體。若可取得手術腫瘤塊但無法寄送至中央實驗室，則試驗單位可自原手術腫瘤塊中取出侵犯性腫瘤部位（取得至少一份直徑至少3 mm的粗針切片，或將原手術腫瘤塊分成二份，將其中一份包埋成為新的組織塊）送至中央實驗室。若可取得含有前置輔助性治療前之粗針切片的組織塊，但無法寄送至中央實驗室，則可提供以組織塊製備且固定於玻片的切片。若無法依據上述方式提供腫瘤檢體，或者若不能取得檢體，則患者須獲得試驗團隊的同意始可納入本試驗。
14. 最好在患者完成最後一項治療（手術、化療或放療）後最長8週內將其隨機分派至試驗中，但不得晚於12週。

主要排除條件：
若患者符合以下任一排除條件，則不可參與本試驗：
1. 參與本試驗的規畫與/或執行。
2. 患者未帶有致病性或疑似致病性的gBRCA1及/或2突變，但僅具有被認為是無害的BRCA1與/或BRCA2突變（例如「臨床意義不確定的變異」、「臨床意義不明的變異」、「有利於多型性的變異」或「良性的多型性變異」等），此突變尚未證實與罹患癌症（主要為乳癌及卵巢癌）的風險增加有關，或與癌症的風險無關。
3. 先前曾接受本試驗的隨機分派。
4. 有轉移性乳癌的證據。疾病擴散高風險高的病患（亦即具有局部末期疾病、臨床分期為N2-3或病理分期為N1-3，但不包括接受輔助性治療的pN1a患者），應於診斷目前乳癌與隨機分派之間的任何時間點接受胸部/腹部/骨盆或任何部位（視臨床需要）的CT/MRI掃描與骨骼掃描，以排除轉移性乳癌。（請注意，可能以PET/CT掃描作為替代造影技術，而不需進行骨骼掃描）。患者若篩選時ALT/AST或ALP超過試驗單位之正常值上限，應於診斷目前乳癌與隨機分派之間的任何時間點進行肝臟超音波、CT或MRI。若ALP及/或校正後鈣濃度超過試驗單位之正常值上限，則需進行骨骼掃描篩選。（附註：可採用PET/CT掃描作為替代的造影方式。）
5. 在隨機分派前30天或5個半衰期（視何者時間較長）內暴露於研究中的藥物。
6. 先前曾接受聚腺苷5’-二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑（包括olaparib）治療與/或已知對試驗治療的任何賦型劑過敏。
7. 患有第二種原發性惡性腫瘤的患者，例外：
• 已適當治療的非黑色素瘤皮膚癌、已經治癒的原位子宮頸癌、乳管原位癌（DCIS）、第1期第1級子宫内膜癌。
• 在隨機分派前至少≥ 5年診斷出的其他實體腫瘤以及骨髓未受侵犯的淋巴瘤，且已接受治療、無疾病復發證據以及未曾接受超過一線化療。
8. 在24小時內至少2個時間點進行的靜臥心電圖檢查皆顯示QTc > 470 msec，或有長QT症候群家族史。若心電圖顯示QTc>470 msec，則僅在重新進行的心電圖檢查顯示QTc ≤470 msec時，患者才能參與本試驗。
9. 於隨機分派前3週內接受全身性化療者。
10. 於隨機分派前2週內接受輔助性放射治療者。
11. 併用已知的強效CYP3A4抑制劑，例如ketoconazole、itraconazole、ritonavir、indinavir、 saquinavir、telithromycin、clarithromycin與nelfinavir。
12. 先前癌症治療所引發的毒性持續存在（≥CTCAE第2級），不包括掉髮與CTCAE第2級的周邊神經病變。
13. 患者具有骨髓增生異常症候群（MDS）/治療引起的相關急性骨髓性白血病（AML）或是表現出可能為MDS/AML的特徵。
14. 於隨機分派前2週內接受重大手術：患者來自於任何重大手術的任何影響必須已復原。
15. 因嚴重且控制不佳的疾病、非癌症之全身性疾病或目前患有控制不佳的感染而被視為醫療風險高的患者，包括（但不限於）：控制不佳的室性心律不整、近期（3個月內）的心肌梗塞、控制不佳的嚴重癲癇、高解析電腦斷層掃描顯示的大範圍雙側肺病、或可能妨礙受試者同意書簽署程序的任何精神疾病。
16. 無法吞嚥藥物者與可能妨礙試驗藥物吸收的腸胃疾病患者。
17. 懷孕或正在餵哺母乳的女性。
18. 已知感染活動性B型或C型肝炎或人類免疫缺乏病毒（HIV）者。
19. 先前曾接受同種異體骨髓移植者。
20. 於進入試驗前120天內接受全血輸注，此可能干擾gBRCA檢測（但允許在納入條件第8條所述時間點接受紅血球濃縮液與血小板輸注）。

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

試驗醫院：
中國醫藥大學附設醫院.外科部乳房外科：陳芝蓉、王惠暢、劉良智、吳曜充、吳建廷、邱昌芳、蔡明宏
長庚醫療財團法人台北長庚紀念醫院及林口長庚紀念醫院.內科部腫瘤科：林永昌
財團法人私立高雄醫學大學附設中和紀念醫院.外科部：歐陽賦、莊捷翰、陳芳銘、甘蓉瑜、巫承哲
財團法人私立高雄醫學大學附設中和紀念醫院.外科部乳房外科：侯明鋒
國立臺灣大學醫學院附設醫院.外科部：郭文宏、王明暘、楊雅雯、蔡立威、羅喬、盧彥伸、林季宏、張瑞瑩、陳偉武、林柏翰
國立臺灣大學醫學院附設醫院.外科部乳房醫學中心：黃俊升
臺北榮民總醫院.外科部：金光亮、邱仁輝、蔡宜芳、林燕淑、趙大中、劉峻宇、賴亦貞
臺北榮民總醫院.外科部一般外科：曾令民

試驗計畫聯絡資訊
盧宇軒 (02)2176-9487

試驗計畫受試者收納人數
本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 10 人，全球人數 250 人

評估指標(endpoint)
腫瘤評估將依據當地操作方式在每次患者就診時進行

主要納入/排除條件
納入條件
1.18 歲以上的未懷孕、非正在哺乳女性與男性。（基於台灣法規，您必須年滿 20 歲）。
2.患者經確認患有 HER2 陰性乳癌、癌症已擴散至身體其他部位，且資料顯示具有BRCA1 或 BRCA2 突變。
3.患者尚未因已擴散至身體其他部位的癌症接受超過一線化療，且由研究醫師判定為適合接受單一藥物化療。
排除條件
1.患者曾納入本研究。
2.患者在開始研究治療之前 3 週內曾接受任何全身性化療或放療（不包括為了緩解疼痛的情況）。
3.患者在過去 5 年內曾患有任何其他惡性腫瘤（允許一些例外，研究醫師將與您討論這個部分）。
4.患者正在使用稱為 CYP3A 抑制劑或誘導劑的藥物（這些藥物會影響藥物在血中分解的方式）。
5.患者無法吞嚥口服藥物，或者患有可能影響 olaparib 吸收的腸胃失調。
6.患者對於 olaparib 或成分相似於 olaparib 的藥物過敏。
7.患者患有骨髓化生不良症候群/急性骨髓性白血病。
8.患者患有活動性肝炎、人類免疫缺乏病毒感染，或者患者因嚴重的控制不佳醫療疾病、非惡性全身性疾病或活動性控制不佳感染而具有醫療風險。
9.患者曾接受異體骨髓移植或雙臍帶血移植。
10.患者在進入研究前 120 天內曾輸注全血。

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

試驗醫院：
台灣基督長老教會馬偕醫療財團法人馬偕紀念醫院.一般外科：張源清、林鉷彬、李芳
台灣基督長老教會馬偕醫療財團法人馬偕紀念醫院.血液暨腫瘤科：林炯森
長庚醫療財團法人台北長庚紀念醫院及林口長庚紀念醫院.一般外科暨乳房外科：陳訓徹、沈士哲、游啟昌
長庚醫療財團法人台北長庚紀念醫院及林口長庚紀念醫院.腫瘤科：林永昌、張獻崑、沈雯琪
長庚醫療財團法人台北長庚紀念醫院及林口長庚紀念醫院.影像診療科部：張潤忠
財團法人私立高雄醫學大學附設中和紀念醫院.一般外科：侯明鋒
財團法人私立高雄醫學大學附設中和紀念醫院.乳房外科：莊捷翰、陳芳銘、歐陽賦、甘蓉瑜
國立臺灣大學醫學院附設醫院.一般外科：黃俊升、王明暘、郭文宏
國立臺灣大學醫學院附設醫院.腫瘤科：林璟宏、盧彥伸、張端瑩、林柏翰
臺中榮民總醫院.一般外科：葉大成、陳維信
臺中榮民總醫院.放射線部：陳詩華
臺中榮民總醫院.病理部：李芳儀
臺北榮民總醫院.一般外科：曾令民、金光亮、王國鐘
臺北榮民總醫院.超音波暨乳房影像科：賴亦貞
臺北榮民總醫院.腫瘤醫學部 乳房醫學中心：趙大中、劉峻宇

試驗計畫聯絡資訊
鄭憲覬(02) 23782390 ext. 633

試驗計畫受試者收納人數
本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 10 人，全球人數 310 人

評估指標(endpoint)
主要目的
根據實體腫瘤反應評估標準(RECIST 1.1)評估盲性獨立中央評估(BICR)資料所得出的無惡化存活期(PFS)，判定olaparib單一治療相較於醫師選用之化療(capecitabine、vinorelbine或eribulin)的療效。
安全性目的
評估olaparib單一治療相較於醫師選用之化療(capecitabine、vinorelbine或eribulin)的安全性與耐受性。
次要目的
1. 根據評估整體存活、第二次惡化或死亡時間(PFS2)及客觀反應率來比較olaparib單一治療相較於醫師選用之化療(capecitabine、vinorelbine或eribulin)的療效。
2. 根據歐洲癌症研究與治療組織的生活品質核心問卷(EORTC QLQ-C30)之整體生活品質(QoL)量表，評估olaparib對於健康相關生活品質(HRQoL)的影響。
3. 使用目前與未來的BRCA突變檢測法(基因定序與大片段重組分析)所確認的變異，評估olaparib於經確認之任一BRCA基因存在有害或疑似有害變異的患者之療效。
探索性目的
本試驗的探索性目的：
1. 經EORTC QLQ-C30疾病相關多項目症狀與功能性量表進行評估，探索olaparib於症狀與HRQoL的影響。
2. 探索Olaparib相較於醫師選用之化療的患者之治療滿意度(依化療治療滿意度問卷[CTSQ]之治療滿意度量表以及其他子量表和CTSQ項目進行評估)。
3. 研究治療與疾病對於醫院相關資源使用的健康經濟效益。
4. 探索整體存活時間(OS)的估計方法，在針對對照組接受後續聚腺苷5’-二磷酸核糖(Polyadenosine 5′diphosphoribose，[poly (ADP ribose)] 聚合酶(PARP)抑制劑的影響進行校正，或者探索其他可能活性藥物在治療組間的失衡之處。
5. 探索是否可經由腫瘤與血液檢體分析來找出對於olaparib的抗藥性機轉，包括保存之腫瘤(若可取得則為必須)、基準期與疾病惡化時的血液檢體(必須)以及基準期與疾病惡化時的系列切片(選擇性)。
6. 確認腫瘤檢體之BRCA突變的頻率以及並描述其性質，並將此與先天性BRCA突變狀態進行比較。
7. 未來探索性研究，可能使用所收集與保存的腫瘤檢體(若可取得則為必須)、基準期與疾病惡化時的血液檢體(必須)及基準期與疾病惡化時的系列切片(選擇性)，研究可能影響癌症發展及/或治療反應(廣義包括療效、耐受性或安全性的反應)的因子。
8. 未來探索性研究（選擇性），根據各國當地與倫理程序收集與保存DNA，研究可能影響試驗治療反應(即：分布、安全性、耐受性與療效)及/或疾病敏感性的基因/基因變異。

主要納入/排除條件
納入條件：
患者應符合下列條件方可納入本試驗：
1.於進行任何試驗特定程序前提供知情同意書
2.患者必須為年齡≥ 18歲的男性或女性
3.經由組織學或細胞學確診為乳癌，且證據顯示為轉移性疾病
4.證實BRCA1或BRCA2出現預期有害或疑似有害的突變(已知或預期有害會損害功能/造成功能喪失)。
5.患者必須曾在輔助性或轉移性治療中接受anthracycline(例如：doxorubicin、epirubicin)除非有禁忌與taxane(例如：paclitaxel、docetaxel)治療。
6.患者曾因晚期乳癌而接受含鉑藥物(cisplatin或carboplatin，單一療法或合併治療)，且為未有證據顯示曾在含鉑藥物化療期間發生疾病惡化
7.先前曾接受以含鉑藥物為化學治療的患者可參與本試驗，前提為接受鉑類藥物是基於下兩項因素之一:
　a)因先前非乳房的癌症(例如：卵巢癌)作為可能治癒癌症的治療，且於進入試驗前至少5年以上無疾病證據
或
　b)因乳癌而接受含鉑藥物作為術後輔助性/術前輔助性治療的患者，且最後一劑含鉑藥物治療與隨機分配之間至少間隔12個月。
8.有雌激素及/或黃體素受體陽性疾病的患者必須曾接受至少一種內分泌療法(輔助性或轉移性)且出現惡化，或者患有治療醫師認為不適合進行內分泌治療的疾病。
9.具有至少一處病灶(可測量及/或不可測量)，其病灶於基準期時可使用電腦斷層(CT) (無法使用CT時，則可採用核磁共振造影[MRI])來進行精確地評估，且適用依據RECIST 1.1進行重複評估。
10.患者在接受試驗治療前28日內所檢測的器官與骨髓功能須為正常，定義如下：
　-血紅素≥ 10.0 g/dL，且過去28日內未接受輸血(紅血球濃縮液與血小板輸注)
　-絕對嗜中性白血球計數(ANC) ≥ 1.5 x 109/L
　-血小板數≥ 100 x 109/L
　-總膽紅素≤ 1.5 x 實驗室正常值上限
　-天門冬氨酸轉胺酶(AST，或稱血清麩胺酸苯醋酸轉胺酶[SGOT])/丙氨酸轉胺酶(ALT，或稱血清麩胺酸丙酮酸轉胺酶[SGPT]) ≤ 2.5 x 實驗室正常值上限，然而，出現肝臟轉移時必須為≤ 5 x 實驗室正常值上限(ULN)
　-血清肌酸酐 ≤ 1.5 x 實驗室正常值上限(ULN)
11.於隨機分配的21日內之美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)日常體能狀態得分為0 - 1
12.更年期後的女性或有證據顯示具有生育能力女性其未懷孕：尿液或血清懷孕檢測結果為陰性
更年期後定義為下列其中任一：
　-年齡>/=60歲
　-年齡< 60且在未接受化療及/或荷爾蒙治療的情況下停經1年以上
　-60歲以下婦女的黃體生成激素(LH)、促濾泡成熟激素(FSH)與血漿雌二醇濃度在停經後的範圍內
　-曾進行放射線誘導卵巢切除術且最後一次月經在> 1年前
　-或者曾進行手術絕育(雙側卵巢切除術或子宮切除術)
13.患者在試驗期間願意且有能夠遵循計畫書規定，包括接受治療與所排定的回診及檢查
14.取自於原發性腫瘤的福馬林固定、石蠟包埋(FFPE)之腫瘤檢體，若有。
如欲納入
　(a)選擇性探索性基因研究及/或
　(b)選擇性腫瘤切片研究，
患者必須符合以下條件：
　-提供基因研究的知情同意書
　-提供腫瘤切片研究的知情同意書
若患者拒絕參與選擇性探索性基因研究或選擇性腫瘤切片研究，將不會因此受到懲罰或喪失病患權益。患者將不會被排除於試驗其他項目之外。

排除條件：
若患者符合下列任一排除條件，則不得參與試驗：
1.參與本試驗的規畫及/或執行(適用於阿斯特捷利康員工/BCA員工及/或試驗中心員工)。
2.BRCA 1與/或BRCA2 突變被認為是無害的(例如：「臨床意義不確定的的變異」或「臨床意義不明的變異」或「有利於多型性的變異」或「良性的多型性變異」等)。
3.第1週期第1日起21日內進行細胞毒性化療或非荷爾蒙標靶療法是不允許的。內分泌療法必須於第1週期第1日前中斷至少7日或以上。緩和性放射線治療必須於第1週期第1日前完成至少14日或以上。在試驗之前與試驗期間，患者可因骨轉移而接受穩定劑量的雙磷酸鹽類藥物或denosumab，前提為開始試驗治療前至少5天已開始治療。
4.患有HER2陽性疾病的患者(依據免疫染色法(IHC)為3+或經無原位雜交技術(ISH)放大≥ 2.0)。
5.曾接受本試驗的隨機分配。
6.隨機分配前30日或5個半衰期 (視何者時間較長)內暴露於試驗藥品。
7.過去曾接受任何PARP抑制劑治療，包括olaparib。
8.患有第二種原發性癌症的患者，但不包括：已適當治療的非黑色素瘤皮膚癌、已治癒的子宮頸原位癌、腺管原位癌(DCIS)、第1期第1級子宮內膜癌、或已經治癒且參與試驗前至少5年內無疾病證據的的其他實體腫瘤(包括骨髓未受侵犯的淋巴瘤)。
9.在24小時內至少2個時間點進行的靜臥心電圖檢查皆顯示QTc > 470 msec，或有長QT症候群家族史。若心電圖顯示QTc > 470 msec，則僅在重新進行的心電圖檢查顯示QTc ≤ 470 msec時，患者才能參與本試驗。
10.患者不得因轉移性疾病而曾經接受過超過2線的細胞毒性化療。曾進行荷爾蒙治療與非荷爾蒙標靶治療是允許的，且這些治療不計入前一線的細胞毒性化療。基於本計畫書目的，併用芳香酶抑制劑與everolimus不視為細胞毒性化療。
11.併用已知的強效CYP3A4抑制劑，例如：ketoconazole、itraconazole、ritonavir、indinavir、saquinavir、telithromycin、clarithromycin與nelfinavir。
12.先前癌症治療所引發的持續毒性(≥ CTCAE 第2級)，不包括掉髮與CTCAE第2級的周邊神經病變。
13.骨髓增生異常症候群/治療引起的相關急性骨髓性白血病(t-AML)患者。
14.於試驗治療開始前2週內接受重大手術：來自於任何重大手術的任何影響，患者必須已經復原。
15.免疫功能低下的患者，例如：人類免疫不全病毒(HIV)血清為陽性反應的患者。
16.因嚴重且控制不佳的疾病、非癌症之全身性疾病或目前患有控制不佳的感染而被視為醫療風險高的患者，包括(但不限於)：控制不佳的心室性心搏過速、近期(3個月內)的心肌梗塞、控制不佳的嚴重癲癇、不穩定的脊椎壓迫、上腔靜脈症候群、高解析度電腦斷層掃描顯示的大範圍雙側肺病，或可能限制遵從試驗程序能力的任何精神疾病，以及試驗主持人認為會造成患者出現無法接受毒性風險的任何其他醫療情況。
17.曾有治療中樞神經系統(CNS)轉移病史的患者，只要符合下列所有條件即可參與試驗：有CNS以外的疾病。自完成CNS定向治療(CNS-directed therapy)以來，未有臨床證據顯示惡化。完成放射線治療時間與第1週期第1日至少間隔2週以上，且顯著(等級≥ 3)急性毒性已復原，無需持續給予每日≥ 10 mg的prednisone或其他相等劑量的類固醇。
18.無法吞嚥口服藥物的患者，以及患有胃腸道疾病而可能干擾試驗藥物吸收的患者。
19.懷孕或正在哺乳的女性。
20.先前曾接受異體骨髓移植。
21.已知對olaparib或本試驗藥品任何賦型劑高度敏感的患者。
22.納入試驗前120日內曾接受全血輸注而可能干擾gBRCA檢測(紅血球濃縮液與血小板輸注是允許的，有關輸注時間點請參閱納入條件第10點)

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

試驗醫院：
台北榮民總醫院.外科部：曾令民、蔡宜芳、邱仁輝、林燕淑
台北榮民總醫院.放射科：賴亦貞
台北榮民總醫院.腫瘤醫學部：趙大中、劉峻宇
國立台灣大學醫學院附設醫院.一般外科：黃俊升、郭文宏、王明暘、羅喬、蔡立威
國立台灣大學醫學院附設醫院.基因醫學部：林柏翰
國立台灣大學醫學院附設醫院.腫瘤醫學部：郭頌鑫、盧彥伸、張端瑩、陳偉武、林季宏
醫療財團法人辜公亮基金會和信治癌中心醫院.血液與腫瘤內科部：鍾奇峰、褚乃銘

試驗計畫聯絡資訊
簡韶萱 (羅氏大藥廠) / 02-25446543

試驗計畫受試者收納人數
本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 30 人，全球人數 450 人

評估指標(endpoint)
世代A與B將在具有PIK3CA/AKT1/PTEN變異腫瘤的病患獨立評估ipatasertib合併paclitaxel (ipatasertib + paclitaxel)相較於安慰劑加上paclitaxel (placebo + paclitaxel)的安全性、療效以及藥物動力學。世代A將評估無法切除的局部晚期或轉移性、三陰性乳癌(TNBC)的第一線治療，世代B將評估首次化療用於晚期、激素受體陽性、HER2陰性(HR+/HER2-)乳癌且不適合內分泌治療的病患-(由試驗委託者定義)。病患的加入將根據中央或地方/商業的PIK3CA/AKT1/PTEN變異狀態之評估，以及在任何加入的病患上使用替代性方法取得的PIK3CA/AKT1/PTEN腫瘤組織變異狀態之中央評估，並且將根據荷爾蒙受體狀態分配至其中一個世代。HER2-陽性乳癌的病患不符合試驗資格。分開評估世代A與世代B的原因為TNBC與HR+/HER2-乳癌具有不同的生物學，臨床上會表現不同預後與治療反應，且分子學上則會出現明顯不同的分子特性及不同的致癌驅動因子。世代A與世代B的病患之罹病率與無惡化存活期(PFS)以及整體存活期(OS)預期結果不同，因此納入及分析時程不同。
最初接受世代A (患有TNBC)篩選但未符合資格(即缺少由使用FMI CTA取得的中央腫瘤組織檢測所驗證之PIK3CA/AKT1/PTEN變異。)的病患可能符合世代C的資格。世代C是開放性、非隨機分配、無法切除的局部晚期或轉移性TNBC病患之世代，並將評估ipatasertib合併paclitaxel與atezolizumab的安全性、療效以及藥物動力學。由於作用機制與癌症免疫療法的臨床效益評估之差異，以及世代C的延遲開放，此世代將與世代A及世代B分開評估。
本試驗的目標病患族群為停經前與停經後女性及男性病患，均患有可測量、無法切除的局部晚期或轉移性TNBC及HR+/HER2-乳癌，且未於這些情況下接受過化學治療。病患必須為適合接受紫杉醇單藥治療的候選人。尤其，HR+/HER2-乳癌病患必須適合接受化學治療(例如對內分泌療法缺乏敏感性；請參考試驗委託者的內分泌缺乏敏感性之資格標準)。可允許曾接受輔助或前導性化學治療，前提為已於(無法切除的局部晚期或轉移性)疾病復發前至少12個月結束。
具有PIK3CA/AKT1/PTEN-變異腫瘤的病患將根據其荷爾蒙受體狀態(於當地進行評估，或於試驗期間進行評估<僅限沒有當地評估的情況下>，並針對評估目的提供其他組織切片)，分配至世代A (TNBC)或世代B (HR+/HER2-乳癌)，並以2:1比例隨機分配至實驗或對照組。TNBC生物標記陰性(即缺少由使用FMI CTA取得的中央腫瘤組織檢測所驗證之PIK3CA/AKT1/PTEN變異。)但另外符合資格的病患將會分配至世代C，以接受ipatasertib合併paclitaxel與atezolizumab的治療直到本世代募集完成。各世代將獨立評估的所有主要、次要、探索性及安全性目的(即世代A：罹患PIK3CA/AKT1/PTEN-變異腫瘤之TNBC病患、世代B：罹患PIK3CA/AKT1/PTEN-變異腫瘤之HR+/HER2-乳癌病患與世代C：罹患缺少由使用Foundation Medicine臨床試驗演算法 (CTA)取得的中央腫瘤組織檢測所驗證之PIK3CA/AKT1/PTEN變異的TNBC)。
所有世代的主要指標均為PFS。各世代之主要分析均獨立進行且由世代特定事件啟動，同時亦不受另一世代之結果影響。若世代A與世代B的主要分析PFS達到5%統計顯著性，將檢測各世代之次要指標。

主要納入/排除條件
納入條件
●已簽署受試者同意書
●簽署受試者同意書時男女性年滿18歲
●美國東岸癌症臨床研究合作組織功能狀態為0或1
●第1週期第1天首次試驗治療前14天內具足夠血液和器官功能
●具生育能力的女性：同意於治療期間、最後一劑ipatasertib/安慰劑後至少28日、最後一劑atezolizumab後五個月及最後一劑paclitaxel後6個月(以較晚者為準)持續禁慾(不進行異性間性行為)或使用每年失敗率< 1%的避孕方式，且同意於此相同期間內不得捐贈卵子。
●男性：同意持續禁慾(不進行異性間性行為)或使用避孕方式，且同意不捐贈精子
●針對任何納入擴展招募期(即中國擴展招募期)的病患：病患目前現居中國大陸、香港或台灣，且源自華人血統。

疾病特定納入條件
納入試驗的病患必須符合以下與疾病有關的特定條件：
●經由組織學確認為TNBC或HR+/HER2- 乳腺癌，並為局部晚期或轉移性而不適合治癒目的之切除
●根據RECIST版本1.1為可測量疾病
●根據當地試驗主持人評估，符合紫杉醇單藥治療資格(例如無快速臨床惡化、危及生命的內臟轉移，或不需要因控制快速症狀及/或疾病而可能須接受合併化療)
●經認定不適合內分泌治療的HR+/HER2乳癌病患
●檢送福馬林固定石蠟包埋(FFPE)組織塊，或至少20片從最新採集腫瘤組織所切下、未染色、一系列的腫瘤玻片，用於中央分子分析(必要NGS檢測[PIK3CA/AKT1/PTEN變異狀態]以及其他計畫書要求的次要和探索性評估)。不接受細胞性或FNA檢體。不接受取自於鈣質流失的骨轉移腫瘤組織。
●確認生物標記資格，亦即，腫瘤組織或血液中央檢測(於FMI檢測上述腫瘤組織或血液[採用FACT測定])或當地/市售檢測(於診斷實驗室採用適當經確效的分子測定[必須可取得完整實驗室報告，並記錄於病患原始文件內，以支持試驗資格事宜])具有效的結果，證實PIK3CA/AKT1/PTEN變異狀態的有效結果
排除條件
一般排除條件
試驗將排除符合下列任何通用條件的病患：
●無法遵從試驗與追蹤程序
●具有吸收不良症候群病史或其他病況，而干擾腸道吸收或導致病患無法或不願吞服藥物
●須接受全身性抗微生物治療(包括抗生素、抗黴菌藥物以及抗病毒藥物)的活性感染
●已知有HIV感染
●已知臨床上有符合Child-Pugh第B或C級肝臟疾病(包括活動性病毒或其他肝炎) (例如：篩選時Ｂ型肝炎表面抗原[HBsAg]陽性或C型肝炎病毒[HCV]抗體陽性)的重大病史；目前有藥物或酒精濫用或肝硬化
●第1週期第1天前28天內曾接受重大手術程序、開放性切片或發生顯著創傷，或者預期在試驗期間需要接受重大手術程序。
●試驗期間或最後一劑ipatasertib/安慰劑後28日內及最後一劑paclitaxel後6個月內(以較晚者為準)懷孕或哺乳，或打算懷孕
●紐約心臟協會第二、三或四級心臟衰竭；左心室射出分率< 50%；或目前有需藥物治療的心室性心律不整
●目前有不穩定心絞痛，或第1週期第1日前6個月內曾有心肌梗塞
●先天性QT延長症候群，或篩選時以Fridericia公式校正後的QT間期(QTcF) > 480毫秒
●過去或目前有ECG異常並經主持人判斷為臨床重大情況，包括左束枝傳導完全阻塞、第二或第三度心臟傳導阻塞或有證據顯示先前發生心肌梗塞
●需要長期接受皮質類固醇劑量>= 10 mg/day的prednisone治療，或同等劑量的其他抗發炎皮質類固醇或用於慢性疾病的免疫抑制劑
●第1週期第1天前14天內，曾接受已核准或試驗用的癌症治療
●因任何其他疾病、代謝功能障礙、主持人基於身體檢查結果或臨床實驗室結果合理懷疑罹患特定疾病或病症，而導致不得使用試驗藥物、或可能影響結果判讀，或導致病患有較高風險出現治療併發症